Абстинентный синдром

Л. фон Мольтке

I. Общие сведения. Алкогольный абстинентный синдром развивается на фоне прекращения или уменьшения употребления алкоголя (обычно после запоя). Он наиболее характерен для алкоголизма, хотя возможен у любого человека, регулярно употребляющего алкоголь. В частности, абстинентный синдром нередко развивается у больных, госпитализированных в связи с другими заболеваниями, но регулярно выпивавших до госпитализации. Злоупотребление алкоголем многие такие больные скрывают.

II. Клиническая картина. Выделяют две группы симптомов: легкие (ранние) и тяжелые (поздние). Существует мнение, что легкие симптомы без лечения всегда сменяются тяжелыми и что тяжелым симптомам обязательно предшествуют легкие. Однако на практике эта закономерность наблюдается далеко не у всех больных, и ориентироваться на нее не следует; поздние симптомы могут развиться сразу, без предвестников.

А. Легкие симптомы (см. табл. 20.1). Сроки появления — от нескольких часов до 10 дней (обычно — 6—48 ч) после прекращения употребления алкоголя; при возобновлении употребления алкоголя они нередко исчезают.

Б. Тяжелые симптомы (см. табл. 20.2). Сроки появления — через 48—96 ч после прекращения употребления алкоголя. Иногда алкогольным абстинентным синдромом называют лишь самую тяжелую форму — алкогольный делирий, или белую горячку. Однако алкогольный абстинентный синдром весьма многообразен. Продромальные симптомы могут быть едва заметны (легкая раздражительность и негативизм). Иногда наблюдаются лишь тремор и слуховые галлюцинации, а развернутый алкогольный делирий не наступает. Нередко алкогольный абстинентный синдром начинается с большого эпилептического припадка (в этих случаях исключают другие причины припадка — черепно-мозговую травму, метаболические причины, инфекции, в частности менингит). Поэтому термины “алкогольный делирий”, “угрожающий алкогольный делирий” следует использовать только в тех случаях, когда диагноз не вызывает сомнений.

Алкогольный делирий при неправильном лечении может закончиться смертью; вероятность летального исхода при алкогольном делирии — 1%.

III. Показания к госпитализации. В стационары, как правило, поступают больные, уже имеющие симптоматику абстинентного синдрома. Задача врача приемного отделения — выявить больных, нуждающихся в госпитализации, а остальных направить на амбулаторное лечение. Это не всегда легко, так как течение алкогольного абстинентного синдрома непредсказуемо; бывают как необоснованные госпитализации, так и необоснованные отказы. В то же время амбулаторное лечение дешевле, чем стационарное, а его эффективность при нетяжелом абстинентном синдроме в отсутствие сопутствующих заболеваний — такая же. Показания к госпитализации при алкогольном абстинентном синдроме указаны в табл. 20.3, схема амбулаторного лечения — в табл. 20.4.

IV. Стационарное лечение. Минимальный план обследования: анамнез (собирают у больного, родственников, друзей, по данным выписок из других больниц), физикальное исследование, рентгенография грудной клетки, общий анализ мочи, анализ кала на скрытую кровь, общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, ПВ, биохимический анализ крови (АМК, глюкоза, натрий, калий, хлориды, бикарбонаты, при необходимости — кальций, магний, фосфаты и амилаза). Необходим также токсикологический анализ мочи и сыворотки, так как отравление опиоидами и другими препаратами может маскировать алкогольный абстинентный синдром, изменять его клиническую картину и течение. При злоупотреблении бензодиазепинами длительного действия алкогольный абстинентный синдром может развиться в более поздние сроки. Дальнейшее обследование зависит от ситуации.

Лечение должно включать следующие компоненты.

А. Витаминотерапия. При алкоголизме почти всегда имеется явный или бессимптомный авитаминоз. Всем больным с алкогольным абстинентным синдромом, независимо от наличия симптомов авитаминоза, показаны водорастворимые витамины, тем более что побочных эффектов при этом почти не бывает.

1. Диагностика

а. При энцефалопатии Вернике (нистагм, межъядерная офтальмоплегия, мозжечковая атаксия, характерные расстройства интеллекта) предотвратить необратимое повреждение мозга можно немедленным введением тиамина мононитрата (витамина B1). Тиамин (см. гл. 20, п. IV.А.2.а) показан всем больным с алкогольным абстинентным синдромом даже в отсутствие у них энцефалопатии Вернике.

б. Мегалобластная анемия характерна для дефицита фолиевой кислоты. План обследования: общий анализ крови, уровень фолата в сыворотке и эритроцитах, исследование мазков крови, при необходимости — пункция костного мозга.

в. Удлинение ПВ в отсутствие других признаков печеночной недостаточности указывает на дефицит витамина K.

г. Нередки другие авитаминозы. Для авитаминоза C (цинги) характерны скручивание волос, кровотечения из десен и кровоизлияния в области волосяных луковиц.

2. Общие принципы лечения

а. Всем назначают тиамин. Начальная доза — 100—200 мг в/м или в/в; вводят сразу после поступления, перед инфузией глюкозы. Указанную дозу вводят не менее 3 сут в/м, в/в или внутрь (капсулы поливитаминов для приема внутрь содержат обычно лишь 5 мг тиамина).

б. Всем назначают фолиевую кислоту, 1 мг/сут в/м или внутрь, до нормализации эритроцитарных индексов и уровня фолата в сыворотке.

в. Всем назначают суточную норму других витаминов. Если нет рвоты, назначают поливитамины внутрь. В поливитаминных препаратах обычно содержатся витамины группы B — цианокобаламин (B12), никотиновая кислота (B3, или PP), пиридоксин (B6), рибофлавин (B2), а также аскорбиновая кислота (C) в дозе 75—100 мг. Такого количества витамина C вполне достаточно для лечения цинги. Существуют также многочисленные поливитаминные препараты для парентерального введения.

г. Если ПВ превышает норму на 3 с и более, то однократно вводят 5—10 мг витамина K в/м (увеличение дозы не приводит к большему эффекту). Если через 8 — 24 ч ПВ не уменьшается, значит, у больного имеется не авитаминоз K, а поражение печени.

3. Осложнений короткого курса витаминотерапии не бывает. Описаны единичные случаи парадоксального удлинения ПВ в ответ на введение витамина K при циррозе печени; кровотечений при этом не было.

Б. Седативная терапия

1. Общие принципы. Транквилизаторы и снотворные, по многочисленным данным, уменьшают тягостные ощущения похмелья, снижают риск тяжелого абстинентного синдрома. При легком абстинентном синдроме без сопутствующих заболеваний от седативной терапии можно воздержаться (особенно при амбулаторном лечении). Однако если у больного ранее был алкогольный делирий или абстинентный синдром протекал с осложнениями, а также при среднетяжелых и тяжелых формах абстинентного синдрома седативная терапия необходима. Она тем эффективнее, чем раньше начата. При тяжелом поражении печени транквилизаторы и снотворные назначают осторожно (агонисты ГАМК, в частности бензодиазепины, утяжеляют печеночную энцефалопатию).

Седативная терапия должна быть индивидуальной. Ее цель — подавить симптоматику, добившись легкой сонливости. Жесткие схемы нецелесообразны, препараты вводят по мере необходимости. Дозы при тяжелом абстинентном синдроме выше, чем при легком. Если терапия недостаточна, то симптоматика абстинентного синдрома сохраняется; при передозировке развиваются угнетение дыхания, оглушенность, кома. Добиться эффекта, не допустив этих крайностей, бывает нелегко.

При алкогольном абстинентном синдроме эффективны препараты нескольких групп, и все они имеют свои преимущества и недостатки. Все препараты вводят каждые 1—2 ч (дозы — см. табл. 20.5) до появления необходимого седативного эффекта. Нередко начинают с парентерального введения. По достижении эффекта дозу и кратность введения уменьшают либо вводят препараты по мере необходимости, с учетом их фармакокинетики.

Некоторые начинают с насыщающей дозы: например, каждые 1—2 ч вводят в/в высокие дозы бензодиазепинов длительного действия (диазепам 20 мг, хлордиазепоксид 100 мг) до легкой сонливости. Количество инъекций — не менее трех, минимальная общая доза диазепама — 60 мг, хлордиазепоксида — 300 мг. При этом необходимо тщательное наблюдение. Сторонники такого подхода утверждают, что седативный эффект в данном случае более стоек и дальнейшая седативная терапия, как правило, не требуется.

2. Препараты выбора — бензодиазепины (см. табл. 20.5). Они эффективны, имеют мало побочных эффектов, практически не угнетают дыхание и кровообращение.

Режим введения зависит от фармакокинетики. Из бензодиазепинов длительного действия чаще используют диазепам и хлордиазепоксид, хотя эффективны все препараты этой группы. При отмене их эффект ослабевает постепенно, что связано с образованием активных, длительно действующих метаболитов; поэтому эти средства можно отменять одномоментно, не опасаясь синдрома отмены. Однако при замедлении метаболизма лекарственных средств (у пожилых и при циррозе печени) это преимущество может превратиться в недостаток. Бензодиазепины короткого действия (лоразепам, оксазепам) сразу превращаются в неактивные метаболиты (глюкурониды), которые хорошо растворимы в воде и выводятся почками. Метаболизм лоразепама и оксазепама не зависит от возраста и состояния печени. Применяют и другие бензодиазепины короткого действия; так, по данным недавних исследований, при тяжелом абстинентном синдроме эффективен мидазолам в/в. Недостаток препаратов короткого действия — необходимость частых повторных инъекций и постепенного снижения доз при отмене.

При алкогольном отравлении (в сочетании с приемом бензодиазепинов или без него) используют антагонисты бензодиазепинов, в первую очередь флумазенил. В эксперименте на здоровых добровольцах, получивших большую дозу алкоголя, флумазенил (0,1—0,2 мг/кг в/в) был малоэффективен. Однако в реальных клинических условиях, особенно при сочетанном отравлении алкоголем и бензодиазепинами, препарат иногда полезен. Флумазенил повышает риск эпилептических припадков, особенно на фоне алкогольного абстинентного синдрома у больных, принимающих антидепрессанты, такие, как имипрамин и амфебутамон.

3. Бета-адреноблокаторы. При алкогольном абстинентном синдроме используют пропранолол, 60—160 мг внутрь, и атенолол, 50—100 мг внутрь. Монотерапию ими проводят редко, обычно при самых легких формах. Бета-адреноблокаторы не только устраняют вегетативные симптомы, но и обладают антиаритмическим действием, и поэтому многие добавляют их к бензодиазепинам. В ряде случаев бета-адреноблокаторы позволяют снизить дозу бензодиазепинов, однако здесь необходима осторожность, так как на порог судорожной готовности бета-адреноблокаторы не влияют. Пропранолол противопоказан при бронхиальной астме, инсулинозависимом сахарном диабете, сердечной недостаточности. Описаны случаи, когда при алкогольном абстинентном синдроме пропранолол вызывал спутанность сознания.

При легких формах бронхиальной астмы можно использовать кардиоселективный бета1-адреноблокатор атенолол в низких дозах; при этом должна быть обеспечена возможность ингаляции бета2-адреностимуляторов (например, сальбутамола), вызывающих бронходилатацию. Чем выше доза атенолола, тем меньше его кардиоселективность.

4. Барбитураты до появления бензодиазепинов были основой лечения алкогольного абстинентного синдрома; некоторые до сих пор предпочитают бензодиазепинам фенобарбитал. Схема введения фенобарбитала указана в табл. 20.5. Сейчас барбитураты все же отошли на второй план, так как они, во-первых, сильнее, чем бензодиазепины, угнетают дыхание, а во-вторых — взаимодействуют со многими лекарственными средствами, усиливая их печеночный метаболизм.

В тех редких случаях, когда неэффективны бензодиазепины, некоторые рекомендуют амобарбитал. Его преимущество перед фенобарбиталом — короткий T1/2, что облегчает достижение и поддержание желаемого седативного эффекта.

5. Альфа2-адреностимуляторы. Для уменьшения симптомов гиперактивности симпатической нервной системы применяют клонидин, 5 мкг/кг/сут внутрь в 3 приема, и другие центральные альфа2-адреностимуляторы. Эти препараты уменьшают тревожность и внутреннее напряжение, тремор и потливость, снижают АД и ЧСС; развитие эпилептических припадков и галлюцинаций они не предотвращают. Клонидин может вызвать артериальную гипотонию и сонливость. В качестве средств первого ряда альфа2-адреностимуляторы не рекомендуются; как правило, они лишь дополняют действие других препаратов.

6. Карбамазепин — противосудорожное средство, структурно сходное с трициклическими антидепрессантами. FDA рекомендует карбамазепин только при сложных парциальных припадках, первично генерализованных и вторично генерализованных больших эпилептических припадках, а также при невралгии тройничного нерва. Однако в нескольких исследованиях показана эффективность карбамазепина и при алкогольном абстинентном синдроме. В первые 48 ч назначают 600—800 мг/сут внутрь, затем — 200 мг/сут внутрь. Ранние побочные эффекты — головокружение, сонливость, нарушение равновесия, тошнота и рвота. Наиболее тяжелая побочная реакция — угнетение кроветворения. Риск апластической анемии и агранулоцитоза у больных, принимающих карбамазепин, повышен в 5—8 раз (частота агранулоцитоза среди населения в целом — примерно 6:1 млн в год, апластической анемии — 2:1 млн в год). Риск этих реакций на карбамазепин при алкогольном абстинентном синдроме пока не известен, что связано с ограниченностью числа наблюдений.

Карбамазепин оказывает токсическое действие на сердечно-сосудистую систему, кожу, печень. Поэтому в качестве препарата первого ряда он при алкогольном абстинентном синдроме не рекомендуется.

7. Хлоралгидрат эффективен, но из-за выраженных побочных эффектов его широкое применение невозможно. Хлоралгидрат раздражает слизистую желудка, вызывая тошноту и рвоту; при передозировке возможен некроз слизистой. Хлоралгидрат усиливает эффекты алкоголя, вытесняет некоторые другие средства (в частности, варфарин) из связи с белками. Доза при алкогольном абстинентном синдроме — 1—2 г внутрь; форм для парентерального введения нет.

8. Паральдегид — в прошлом один из основных препаратов при алкогольном абстинентном синдроме — сейчас в США не применяется. Это жидкость с неприятным запахом, раздражающая слизистую желудка. Препарат гепатотоксичен, угнетает дыхание. При в/в и в/м введении необходимо разводить паральдегид в больших объемах жидкости; наблюдаются выраженные местные реакции.

9. В Европе при алкогольном абстинентном синдроме широко применяют клометиазол, в США он пока к применению не разрешен. Клометиазол выпускают в таблетках и капсулах по 192 мг. В первые 2 сут назначают 3 таблетки каждые 6 ч, в последующие 4 сут — 2 таблетки каждые 6 ч. Длительность лечения в большинстве случаев не более 9 сут. Препарат может вызвать значительное угнетение ЦНС, вплоть до смертельного исхода. Часто развивается зависимость.

10. Нейролептики (см. гл. 27, п. VI.Б) показаны при алкогольном делирии. Они, однако, могут вызвать артериальную гипотонию и снизить порог судорожной готовности. Наиболее выраженным гипотензивным действием обладают алифатические фенотиазины (хлорпромазин, промазин) и алифатические тиоксантены (хлорпротиксен). Локсапин также вызывает артериальную гипотонию и снижает порог судорожной готовности. Более опасна артериальная гипотония; ею обусловлены смертельные исходы в ответ на в/м и в/в введение хлорпромазина при алкогольном делирии.