Методы анализа лекарственных средств, содержащих барбитураты

Содержание

Введение                                                                                                       стр. 3

1.      Органические вещества класса барбитуратов: 

1.1.          Строение                                                                                   стр. 4 

1.2.          Физиологическое действие барбитуратов                             стр. 5

1.3.          Фармакокинетическое и фармакологическое действие       стр.7

2.      Лекарственные средства на основе барбитуратов:

2.1.          Барбитал                                                                                    стр. 9

2.2.          Барбитал-натрий                                                                       стр. 10   

2.3.          Фенобарбитал                                                                           стр. 11

2.4.          Барбамил                                                                                   стр. 13

2.5.          Этаминал-натрий                                                                     стр. 14

2.6.          Циклобарбитал                                                                        стр. 14

2.7.          Гексенал                                                                                   стр. 15

2.8.          Тиопентал-натрий                                                                   стр. 16

3.      Контроль качества лекарственных средств:

3.1.           Общие методы определения подлинности лекарственных веществ, содержащих барбитураты                                     стр. 17

3.2.          Испытание на чистоту барбитуратов                                   стр. 22

3.3.           Общие методы количественного определения барбитуратов и их натриевых солей                                                                     стр. 22

3.4.           Примеры методов анализа лекарственных веществ, содержащих барбитураты для определённых прописей                          стр. 25       

Заключение                                                                                             стр. 28         

Список литературы                                                                                стр. 29

Введение

Барбитураты впер вые были введены в медицинскую практику в 1903 году, когда барбитал получил рыночное название Veronal. Вскоре препарат стал часто использоваться в качестве успокоительного и в качестве первого снотворного. Использование барбитуратов в медицине возрастало до 1960-х, но заметно снизилось в последующие годы. Взлет и падение использования барбитуратов имело несколько причин. Среди множества недугов, познанных человечеством в девятнадцатом столетии, бессонница и тревожное состояние были наиболее частыми. Таким образом, любое лекарство против тревожного состояния или обещающее сон страдающему бессонницей, имело огромную популярность и коммерческий успех. Барбитураты действительно имели способность вызывать сон и бороться с тревожным состоянием — это объясняло их преобладание на рынке. Быстродействующие барбитураты до сих пор используются для анестезии, а также применяются для снятия судорог во время критических ситуаций и предотвращения приступов некоторых типов эпилепсии.

1.      Органические вещества из класса барбитуратов

1.1. Строение

Барбитураты (лат. barbiturate) — производные барбитуровой кислоты. Она является основой структуры многочисленных современных снотворных, наркотических и противосудорожных средств.

Барбитуровая кислота снотворного действия не оказывает; этой способностью обладают её производные, получаемые путём замещения атомов водорода у углерода в положении 5 различными органическими радикалами.

Замена кислорода у атома углерода в положении 2 на серу приводит к получению тиобарбитуратов (тиопентал-натрий). У части барбитуратов (гексенал, бензонал и др.) водород при атоме азота в положении 1 или 3 замещён различными радикалами.

Производные барбитуровой кислоты в воде мало растворимы; хорошей растворимостью обладают их натриевые соли.

Производные барбитуровой кислоты, или циклические уреиды, в отличие от ациклических уреидов представляют собой продукты взаимодействия полного амида угольной кислоты (мочевины) с производными малоновой кислоты:

Поскольку в результате конденсации образуется замкнутая циклическая система с двумя атомами азота (в положении 1,3), то барбитураты рассматривают как производные пиримидина.

Структура молекул обуславливает особенности химических свойств барбитуратов. Производные барбитуровой кислоты способны проявлять лактим-лактамную таутомерию (за счёт водородов имидных групп):

Лактимная или аци-форма обусловливает кислотный характер производных барбитуровой кислоты:

В присутствии гидроксид-ионов они диссоциируют как кислоты и образуют соли с металлами.

1.2. Физиологическое действие барбитуратов

Эффекты от применения различных барбитуратов, в общем, совпадают, но они все же различаются по величине и продолжительности действия. Барбитураты классифицируются на следующие виды: ультра короткого и непродолжительного действия, а также действия средней продолжительности и долгого. Таким образом, пентобарбитал и секобарбитал рассматриваются сильными, быстродействующими препаратами (продолжительность действия от двух до четырёх часов), тогда как амобарбитал является препаратом среднего действия (от шести до восьми часов), и фенобарбитал — продолжительного действия (восемь — десять часов).

Барбитурат производит широкий спектр расстройств центральной нервной системы, начиная со слабого успокоения и доходя до комы и употребляется как успокоительное, снотворное, обезболивающее средство или же средство против конвульсий. Первоначальными отличительными признаками между видами барбитурата служат следующие параметры: как быстро они воздействуют и как долго длятся эффекты от этого воздействия.

Все барбитураты обладают возможностями подавлять центральную нервную систему. В умеренных дозах они вызывают состояние эйфории, близкое к состоянию опьянения. По аналогии с алкоголем, барбитураты могут вызывать потерю координации, нетвердую походку и невнятную речь. Нарушение координации движений и атаксия связаны с угнетением спинальных полисинаптических рефлексов и супраспинальной регуляции. Потеря контроля над эмоциями и неконтролируемое поведение также являются типичными последствиями применения барбитуратов и обусловлены их влиянием на лимбическую систему. Успокоение и сон вызываются высокими дозами, ещё более высокие дозы вызывают хирургическую анестезию. Барбитураты нарушают концентрацию внимания, память и способность к обучению. Могут вызывать фиксационную амнезию. Вегетотропные эффекты включают в себя повышение тонуса блуждающего нерва, приводящего к бронхоспазму , являющемуся причиной большинства смертельных исходов, связанных с употреблением барбитуратов. В больших дозах барбитураты оказывают кардиодепрессивный эффект, понижают артериальное давление и нарушают деятельность желудочно-кишечного тракта.

1.3. Фармакокинетическое и фармакологическое действие

В механизме действия барбитуратов играет роль их влияние на метаболические процессы мозга, а также на синаптическую передачу нервных импульсов. Они оказывают стимулирующее влияние на систему тормозного медиатора – ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты).

Фармакокинетически барбитураты характеризуются быстрой всасываемостью из желудочно-кишечного тракта, причём натриевые соли (барбитал-натрий, этаминал-натрий, барбамил) быстрее всасываются, чем свободные кислоты (барбитал, фенобарбитал и др.). Они легко проникают через гематоэнцефалический барьер.

Разные барбитураты обладают разной продолжительностью действия, что связано с особенностями их связывания белками (глобулинами) плазмы, их превращения в организме и выделения из него.

Барбитураты можно вводить внутрь, внутримышечно, внутривенно и ректально. Выбор барбитурата и способа введения зависит от показаний и растворимости препарата.

Длительнодейтсвующие барбитураты выводятся из организма преимущественно почками; барбитураты короткого срока действия разрушаются главным образом печени. При заболеваниях печени разрушение происходит медленнее, действие препаратов удлиняется и усиливается. При тяжёлых заболеваниях печени назначение барбитуратов (особенно короткого срока действия) противопоказано; при заболеваниях почек с нарушением выделительной функции не следует назначать барбитураты длительного действия.

Барбитураты являются эффективными снотворными средствами, однако они могут вызывать побочные являения.

При повторном применении барбитуратов может развиться привыкание, и для получения снотворного эффекта требуется увеличение дозы. При длительном систематическом приёме могут развиться явления физической и психологической зависимости. Применять барбитураты следует поэтому строго по показаниям и только по назначению врача.

Барбитураты и другие снотворные средства часто применяют в сочетании с другими лекарственными препаратами (успокаивающими, спазмолитическими, холинолитическими и др.). В анестезиологической практике ими пользуются для премидикации. Предварительное применение снотворных вызывает общее успокоение, усиливает действие средств для наркоза, местных анестетиков и анальгетиков.

Барбитураты, особенно длительнодействующие (фенобарбитал и др.), обладают способностью вызывать «индукцию» ферментов, в частности повышать активность ферментов микросом печени, участвующих в метаболизме и инактивировании лекарств. В связи с этим действие некоторых лекарств, применяемых на фоне приёма барбитуратов ослабляется влияние на свёртываемость крови антикоагулянтов группы 4-оксикумарина.

Некоторые препараты (ингибиторы МАО, вальпроат натрия и др.) замедляют метаболизм барбитуратов.

2. Лекарственные средства на основе барбитуратов

Применяемые в медицинской практике производные барбитуровой кислоты, можно разделить на две группы: барбитураты (лактамная форма) и натриевые соли барбитуратов (лактимная форма). Общие формулы могут быть представлены следующим образом:

2.1.                      Барбитал (Barbitalum). 5,5-Дизтилбарбитуровая кислота

Белый кристаллический порошок слабо горького вкуса, без запаха. Мало растворим в холодной воде, растворим в спирте, легко растворим в растворах щелочей.

Барбитал был первым барбитуратом, предложенным для применения в медицинской практике в качестве снотворного средства (в 1903 г.). Он оказывает успокаивающее и снотворное средство, вызывает глубокий, устойчивый сон.

Назначают внутрь в качестве снотворного средства в дозе 0,25 – 0,5 г (взрослым) за ½ - 1 ч до сна.

Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,5 г, суточная 1 г.

Имеются комбинированные таблетки, содержащие барбитала 0,3 г и амидопирина 0,1 г; выпускаются под названием «Веродон».

Выпускается барбитал в виде порошка.

Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре.

2.2.                      Барбитал-натрий (Barbitalum-natrium)

Белый кристаллический порошок горького вкуса, без запаха. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте, нерастворим в эфире. Водный раствор имеет щелочную реакцию (рН 9,0 – 10,0). Растворы для инъекций готовят в асептических условиях.

Снотворное и успокаивающее средство, действующее благодаря лёгкой растворимости несколько быстрее, чем барбитал. Быстрее, чем последний, выводится из организма; менее токсичен.

Применяют при бессонице, нервном возбуждении, невралгиях, иногда как противорвотное  и противосудорожное средство. Назначают внутрь взрослым по 0,3 – 0,5 – 0,75 г; детям в зависимости от возраста по 0,025 – 0,25 г на приём. Как снотворное принимают за ½ - 1 ч до сна; запивают тёплым чаем.

Высшие дозы для взрослых внутрь, под кожу и внутримышечно: разовая 0,5 г, суточная 1 г.

Под кожу и в мышцы вводят взрослым до 5 мл 10%-го раствора с добавлением новокаина (0,005 г).

Формы выпуска: порошок и таблетки по 0,3 г в упаковке по 6 штук.