Биотехнология лекарственных средств и особенности контроля качества препаратов, полученных методами биотехнологии

     В ЕС в этом году зарегистрированы два  первых биосимиляра (гормона роста  – соматотропина). На регистрации в European Medicines Agency находятся порядка 12 биосимиляров (эритропоэтин и др.). Ожидается, что введение в медицинскую практику биосимиляров резко снизит затраты здравоохранения на биотехнологические лекарственные средства, сделает их доступными для широких слоев населения. В руках у врачей окажутся еще более эффективные препараты для борьбы с серьезными заболеваниями, многие из которых раньше считались неизлечимыми. 
 
 
 
 
 
 
 

     

1. Особенности биотехнологических ЛС

     Стремительное развитие биотехнологий вывело производство лекарств на совершенно новый уровень. Новая биотехнология расширила горизонты в исследованиях процессов, происходящих в организме при различных патологиях. В отличие от традиционных лекарственных средств (ЛС), полученных методами химического синтеза, в фармацевтических биотехнологиях используются методики, позволяющие создавать соединения, составляющие основу препаратов (прежде всего, белки), зачастую идентичные естественным. Детальное понимание причин патологического процесса на молекулярном и генетическом уровнях освещает точную причину его развития и обозначает точку, требующую терапевтического вмешательства. Владение информацией о структуре и функциях генов и их белковых производных, участвующих в протекании болезни, дает возможность разрабатывать новые продукты не методом проб и ошибок, а рационально (так называемый рациональный драг-дизайн). Результаты, полученные при исследованиях структуры и функций генома или белков, подталкивают к открытию новых продуктов, позволяя при этом узнать еще больше про сам биологический процесс, который необходимо контролировать или изменить. Главным преимуществом ЛС, полученных биотехнологическим путём, является их высокая специфичность по отношению к факторам, связанным с возникновением и развитием болезни и естественная способность к метаболизму.

     Согласно  определению EMEA (European Medicines Evaluation Agency –  Европейское агентство по оценке лекарственных средств) и FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США), к биотехнологическим ЛС относятся продукты, полученные методом генной инженерии или гибридомной технологии. Препараты, выделенные из тканей животных и человека, не относятся к биотехнологическим, а рассматриваются как биологические. В зависимости от контекста (научного, регуляторного, правового) используются разные толкования термина «биологический препарат». Например, согласно Директиве 2003/63/ЕС биологическое ЛС – это средство, лекарственной субстанцией которого является биологическая субстанция. Последняя определяется как субстанция, продуцируемая или экстрагируемая из биологического источника, для характеризации и определения качества которой нужна комбинация физико-химико-биологических исследований, (описание) процесса производства и его контроля. Биологическими считаются следующие средства: иммунологические и полученные из крови и плазмы крови человека, а также ЛС для клеточной генной терапии. В статье 21 Свода федеральных правил США (Code of Federal Regulations) – CFR 600.3 (h) биологический продукт определен как вирус, терапевтическая сыворотка, токсин, антитоксин или аналогичный продукт, применимый к профилактике или лечению заболеваний или других видов патологии человека. Наиболее полно, по мнению специалистов, биологическое/биотехнологическое ЛС определяет Немецкая ассоциация исследовательских фармацевтических компаний (Verband Forschender Arzneimittelhersteller – VFA) как применяемое наружно или внутрь в целях профилактики, диагностики in vivo или терапии, действующее вещество которого, выделенное из биологической ткани или культуры живых клеток, характеризуется сложной молекулярной структурой. Подчеркивается также, что для проявления указанной биологической активности такой препарат может требовать специфических условий изготовления (добавления адъювантов, конъюгации, специфических физико-химических условий). 
 
 
 
 
 
 
 
 

     

2. Биотехнологические  ЛС

     Всплеск исследований по биотехнологии в  мировой науке произошел в 80-х  годах, когда новые методологические подходы обеспечили переход к эффективному их использованию в науке и практике, и возникла реальная возможность извлечь из этого максимальный экономический эффект. Сегодня фармацевтическая биотехнологическая продукция представлена классическими продуктами: антибиотиками различного назначения (для лечения заболеваний человека и животных, а также для кормовых добавок и премиксов), витаминами, вакцинами и ферментами, а также продуктами «новой биотехнологии», которыми являются генно-инженерные лекарственные препараты и вакцины и диагностикумы нового поколения. Генно-инженерные лекарственные препараты, появившиеся на рынке в последнее десятилетие, представляют собой естественные природные биорегуляторы и биологически активные вещества, синтез которых для медицинских целей вне организма невозможен или весьма затруднителен. К таким препаратам относятся инсулин, гормон роста, урокиназа, факторы свертывания крови, эритропоэтин, интерлейкины и их ингибиторы, колониестимулирующие факторы и факторы роста, артериальный натрийуретический фактор, супероксиддисмутаза, ангиогенин, тканевый активатор плазминогена, вакцины, моноклональные антитела.

     Самым крупным производством является производство генно-инженерного инсулина, доля которого в мировом рынке  продуктов современной биотехнологической промышленности составляет 18%. Лидерами продаж на рынке генно-инженерных медикаментов гормональной природы в течение последних нескольких лет были препараты рекомбинантного эритропоэтина, различные модификации которого применяют при лечении анемии, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Значительную долю рынка генно-инженерных медикаментов представляют рекомбинантные альфа-, бета- и гамма-интерфероны, различные формы которых эффективны при лечении опухолевых заболеваний, болезней крови, вирусных инфекций. Моноклональные антитела занимают ведущее место среди разрабатываемых биотехнологических продуктов. МА давно нашли применение в иммунодиагностике, а в последнее десятилетие растет их роль в терапии рака и других заболеваний. Среди наиболее активно разрабатываемых генно-инженерных продуктов находятся препараты группы цитокинов - интерлейкины, а также вещества родственной группы - антагонисты рецепторов интерлейкинов. Эти препараты перспективны для лечения опухолевых, воспалительных, автоиммунных заболеваний, а также тяжелых форм болезней крови. В США и странах Европы на различных стадиях разработки находятся более 20 препаратов этой группы. Примерами современных фармацевтических биотехнологических ЛС являются антитела бевацизумаб, цетуксимаб для лечения онкологических заболеваний, эфализумаб и омализумаб (для лечения тяжелых форм аллергии и псориаза), высокоактивные белки инсулин глулизин и детермир (применяемые для лечения сахарного диабета I и II типа), антитромботическое средство бивалирудин, препарат ланкреотид (угнетающий гормон роста) и первый оральный антихолерный белковый препарат.

     В настоящее время биотехнология  является наиболее активной отраслью в области новых разработок. Объем продаж биотехнологических препаратов за 2007 год по всему миру составил $70 млрд., а прирост его по сравнению с предыдущим годом – 15%. Согласно прогнозу на 2012 года объем продаж возрастет до $92 млрд. В 2008 году в стадии клинических испытаний и на этапе регистрации находилось 633 биотехнологических препарата для лечения более 100 заболеваний. Основные направления, по которым в данное время ведутся исследования, это - разработка препаратов для лечения тяжелых форм рака, ВИЧ, аутоиммунных заболеваний, болезни Альцгеймера, сердечно-сосудистых заболеваний, разработка методов лечения на основе использования стволовых клеток, клеточной технологии (Tissue Engineering Product TEP), соматических клеточных препаратов и нанотехнологии. 
 
 

     

2. Создание  биотехнологического  ЛС

     В среднем требуется от 10 до 15 лет  и примерно около 1.3 млрд. $ (включая  стоимость неудач) для того, чтобы  запустить новый продукт. Это достаточно долгий и трудоемкий процесс, включающий в себя несколько стадий.

     Проведение  доклинических исследований на животных является обязательным при создании новых ЛС. На этом этапе исследуются фармакодинамика и фармакокинетика веществ, устанавливаются их специфическая активность и безопасность, определяются оптимальные дозы и продолжительность использования. На доклинической стадии особое внимание уделяется побочным эффектам, токсичности при однократном и многократном введении, аллергенности, тератогенности, канцерогенности и т.д. На этой же стадии проводится разработка лекарственной формы будущего ЛС для применения в ходе клинических испытаний на человеке.

     Клинические исследования проходят четыре фазы. I фаза проводится с целью предварительной оценки безопасности исследуемого ЛС, наличия терапевтического действия, а также определения предполагаемой схемы дозирования путем изучения фармакокинетических параметров препарата. Часто такие испытания называют не терапевтическими, а медико-биологическими, клинико-фармакологическими исследованиями, так как они строятся таким образом, чтобы установить переносимость, безопасность, терапевтическое действие, фармакокинетические и фармакодинамические характеристики препарата. Испытуемыми, привлекаемыми к клиническим испытаниям в I фазе, являются здоровые люди, которые добровольно дали согласие на участие в испытаниях, и только в некоторых случаях - пациенты (добровольцы). Последнее касается онкологических препаратов, препаратов, применяемых для лечения СПИДа, в связи с их потенциальной токсичностью. II фаза клинических испытаний – первый опыт применения препарата у пациентов с заболеванием, для лечения которого он предназначен. Проводится с целью показать активность и оценить краткосрочную безопасность активного вещества у пациентов. В III фазе клинических испытаний на больших группах пациентов определяют краткосрочный и долгосрочный баланс безопасность/эффективность для лекарственных форм активного вещества, его общую и относительную терапевтическую ценность. Исследуются также профиль и разновидности наиболее часто встречающихся побочных реакций и специфические характеристики препарата. Процесс создания лекарственного препарата завершается его регистрацией и получением разрешения на маркетинг. После выведения препарата на рынок продолжаются постмаркетинговые клинические исследования. Клинические испытания IV фазы позволяют получить данные для регистрации новых показаний, выявить нежелательные явления и побочные действия препарата при более длительном применении у различных групп пациентов при воздействии различных факторов риска, изучить особенности препарата в зависимости от расовой и генетической принадлежности.

     В случае успешного завершения клинических  испытаний следующим этапом внедрения  препарата, например, в США, является запрос официального одобрения   регуляторными органами, который оформляется в виде заявки на применение нового препарата (new drug application, NDA), либо в виде заявки на получение разрешения применения биопрепарата (biologics license application, BLA). Такие заявки могут занимать сотни или тысячи страниц и содержат подробную информацию о структуре продукта, его производстве, результатах лабораторного тестирования и клинических испытаний. Каждый одобренный препарат получает официальную инструкцию стандартной формы, содержание которой FDA разрабатывает совместно с компанией, занимающейся маркетингом препарата. Инструкция содержит перечень официально одобренных показаний к применению, описание препарата, возможные побочные эффекты, рекомендуемую дозировку, краткое описание результатов клинических испытаний и другую информацию, которая может быть полезна лечащим врачам.

     В связи с особенностями проведения клинических исследований   так  называемый «эффективный» период действия патента на инновационный биотехнологический препарат может быть значительно меньше обычных 17-20 лет. Дело в том, что патентование обычно проводится тогда, когда препарат находится на первой стадии клинических исследований. Прежде чем попасть на рынок, новое лекарственное средство должно пройти еще 2 этапа исследований и период утверждения регуляторными органами. А это может занять в общей сложности до 10 лет. К тому времени, как пациенты получат новое ЛС, останется меньше 10 лет патентной защиты. К 2012 году большинство запатентованных инновационных биотехнологических препаратов войдут в стадию выхода из-под патентной защиты, что приведет к резкому увеличению на рынке количества биодженериков. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

     

3. Особенности контроля качества препаратов, полученных методами биотехнологии

     Микробиологические  и биотехнологические производства и их продукция могут оказывать  на человека, животных и растительный мир следующие виды повреждающего  действия:

     - развитие инфекционных, паразитарных  и других заболеваний;

     - токсическое действие;

     - аллергенное действие;

     - общее и местное неспецифическое  (раздражающее) действие;

     - действие на генетический аппарат  клеток;

     - воздействие на экологическую  обстановку.

     Источниками биологической опасности могут  быть патогенные и генно-модифицированные микроорганизмы, используемые в производстве, продукты их метаболизма, токсины, различные химические вещества, содержащиеся в отходах производства, вызывающие заболевания человека, животных, растений, разрушение материалов, резкое ухудшение качества окружающей среды.

     Можно выделить следующие общие требования к биобезопасности микробиологических и биотехнологических производств  и их продукции:

     1) Безопасность означает отсутствие  фактического или прогнозируемого  нежелательного воздействия микроорганизмов,  их модифицированных вариантов, генно-инженерных материалов, оборудования и лабораторных животных, используемых в производстве и контроле препаратов, на здоровье человека и животных, а также на окружающую среду.

     2) необходимо иметь полную информацию  об используемых в производстве микроорганизмах, их генно-инженерных вариантов, материалах, оборудовании и животных;

     3) для определения безопасности  микробиологической и биотехнологической  продукции необходимо использовать  информативные лабораторные методы, позволяющие получить данные, предположительно коррелирующие с ее безопасностью для людей и животных. Заключение о безопасности микробиологической и биотехнологической продукции должно базироваться на комплексной оценке повреждающего действия продукции на организм человека и животных, а также на окружающую среду при кратковременном и длительном воздействии;

     4) производственный процесс должен  быть организован таким образом,  чтобы обеспечить его безопасность  внутри и вне производственных  помещений и предусматривать  превентивные действия для недопущения выпуска в окружающую среду потенциально опасных микроорганизмов (токсинов), их генно-инженерных вариантов, а также материалов и веществ, используемых в производстве;

     5) каждый производитель должен  обеспечивать безопасность микробиологической и биотехнологической продукции и гарантировать ее соответствие назначению и требованиям нормативной документации и обязан обеспечивать мониторинг безопасности продукции после размещения ее на рынке. Аналогичные обязанности возлагаются на уполномоченные органы исполнительной власти в области здравоохранения.