Анализ препаратов группы фенотиазина

Производным фенотиазина является также сложный эфир флуфеназина деканоат (Fluphenazine Dеcanoate), представляющий собой 2-трифторметил-10-{3-1-(β-капринол-оксиэтил)-пипразинил-4]-пропил}-фенотиазин (формула 5):

                          

                       (5)

Флуфеназина деканоат отличается от других нейролептиков этого ряда тем, что обладает пролонгированным эффектом за счет этерификации спиртовой группы каприновой кислотой. Этерификация увеличивает относительную молекулярную массу и придает высокую липофильность. В виде 2,5%-ного раствора в масле в зависимости от дозы он действует до 1-2 недель и более./3/

 

 

2. Экспериментальная часть.

 2.1 Возможность применения методики количественного определения драже аминазина для количественного определения раствора аминазина 2,5% для инъекций.

ФС 42-3319-96 Dragee Aminazini 0,025; 0,05; 0,1

             Драже Аминазина 0,025; 0,05; 0,1

Метод УФ-спектрофотометрии.

Методика количественного  определения. 25 драже по 0,025 г помещают в мерную колбу вместимостью 100мл, 25 драже по 0,05 г и 0,1 г помещают в мерную колбу ёмкостью 200 мл. В первую колбу прибавляют 50 мл, а в остальные – по 100мл воды, взбалтывают до полного распадения драже, доводят объём раствора водой до метки, перемешивают, фильтруют через бумажный фильтр. 5 мл раствора, взятые из колбы с дозировкой 0,1 г и по 10 мл из колб с дозировкой 0,025 г и 0,05 г, помещают в мерные колбы вместимостью 100 мл, прибавляют 0,01 мл разведенной соляной кислоты, доводят объём раствора водой до метки и перемешивают. По 1 мл полученных растворов переносят в мерные колбы вместимостью 100 мл, доводят объём раствора водой до метки, перемешивают и измеряют оптическую плотность полученных растворов на спектрофотометре в кювете с толщиной слоя 10 мм при длине волны 255 нм.

Параллельно в тех же условиях проводят измерение оптической плотности  раствора стандартного образца аминазина.

В качестве раствора сравнения  применяют воду.

Содержание аминазина в одном драже в граммах (Х) вычисляют по формуле:

 

где:

D₁- оптическая плотность испытуемого раствора стандартного образца,

D₀- оптическая плотность раствора стандартного образца,

С-содержание аминазина в 1 мл раствора стандартного образца, в граммах,

25- количество драже, взятое  для определения,

У – объем испытуемого  раствора первого разведения, в миллилитрах,

У₁ – объём испытуемого раствора, взятого из первого разведения, в миллилитрах.

Содержание C₁₇H₁₉CIN₂S * НСl (аминазина) в одном драже соответственно должно быть от 0,0231 до 0,0269 г, от 0,0463 до 0,0538 или от 0,0925 до 0,1075 г.

Примечание: Приготовление  раствора рабочего стандартного образца (РСО). Около 0,0625 г (точная навеска) аминазина по ФС-42-2578-88 помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 50 мл воды, 0,01 мл разведенной соляной кислоты и после полного растворения доводят объём раствора водой до метки и снова перемешивают (основной раствор). 1 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объём раствора водой до метки и снова перемешивают. 1 мл раствора стандартного образца содержит 0,00000625 г аминазина. Раствор годен в день приготовления. Раствор стандартного образца и испытуемый раствор в продолжение всего анализа защищают от света./15/

1. 1  -  0,025 г    , отсюда Х=0,625 г (навеска чистого аминазина)

25  -   Х

2. 0,625 – 100 мл  , отсюда Х=0,0625г

    Х    -  10 мл

3. 0,0625  -  100мл  , отсюда Х= 0,000625г

    Х       -    1мл

4. 0,000625  -100 мл  , отсюда Х=0,00000625г

     Х          -   1 мл

Теперь проведем статистическую обработку данной методики для драже  аминазина 0,025.

1. x₁=;

 

x₂=

 

x₃=

 

x₄= ;

 

x₅= .

 

2. Найдём среднюю выборку:

=

3. Найдем значения отклонений:

d₁=|x₁-|=|0,0252-0,02508|=0,00012;

d₂=|x₂-|=|0,0248-0,02508|=0,00028;

d₃=|x₃-|=|0,0255-0,02508|=0,00042;

d₄=|x₄-|=|0,0250-0,02508|=0,00008;

d₅=|x₅-|=|0,0249-0,02508|=0,00018.

 

4. S²=; 

 

S²=

5.S=S²=0,0000002916=0,00054;

6.∆==

7.=*100%=2,99%.

Теперь переведем вышеописанную  методику количественного определения  на раствор аминазина 2,5% для инъекций.

Sol.Am.-2,5%

2,5-100 

   x-1  ,  отсюда x=0,025г.;25мл 2,5% р-ра аминазина+100мл(А)→10мл→

→100мл(Б)→1мл→100мл(В)=0,00000625г.

В ФС приведена методика количественного определения методом  титрования с помощью лаурилсульфата натрия./16/

Количественное определение. 25 мл 2,5%  раствора аминазина помещают в мерную колбу вместимостью 100мл. В колбу прибавляют 50 мл, взбалтывают, доводят объём раствора водой до метки, перемешивают, фильтруют через бумажный фильтр. Берут 10 мл из колбы с дозировкой 0,025 г и помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 0,01 мл разведенной соляной кислоты, доводят объём раствора водой до метки и перемешивают.1 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объём раствора водой до метки, перемешивают и измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре в кювете с толщиной слоя 10 мм при длине волны 255 нм.

Параллельно в тех же условиях проводят измерение оптической плотности  раствора стандартного образца аминазина.

В качестве раствора сравнения  применяют воду.

Содержание аминазина в одном 1мл в граммах (Х) вычисляют по формуле:

 

где:

D₁- оптическая плотность испытуемого раствора стандартного образца,

D₀- оптическая плотность раствора стандартного образца,

С-содержание аминазина в 1 мл раствора стандартного образца, в граммах,

25- количество раствора, взятое для определения, в миллилитрах,

У – объем испытуемого  раствора первого разведения, в миллилитрах,

У₁ – объём испытуемого раствора, взятого из первого разведения, в миллилитрах.

Содержание C₁₇H₁₉CIN₂S * НСl (аминазина) в одном миллилитре препарата должно быть от 0,024 до 0,026 г.

Примечание: Приготовление  раствора рабочего стандартного образца (РСО). Около 0,0625 г (точная навеска) аминазина по ФС-42-2578-88 помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 50 мл воды, 0,01 мл разведенной соляной кислоты и после полного растворения доводят объём раствора водой до метки и снова перемешивают (основной раствор). 1 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объём раствора водой до метки и снова перемешивают. 1 мл раствора стандартного образца содержит 0,00000625 г аминазина. Раствор годен в день приготовления. Раствор стандартного образца и испытуемый раствор в продолжение всего анализа защищают от света./15/

Теперь проведем статистическую обработку данной методики для раствора аминазина 2,5% для инъекций.

1. x₁=0,0254;

 

x₂=0,0258;

 

x₃= 0,0250;

 

x₄= 0,026;

 

x₅= 0,0249;

2. Найдём среднюю выборку:

=

3.Найдем значения отклонений:

d₁=|x₁-|=|0,0254-0,02542|=0,00002;

d₂=|x₂-|=|0,0258-0,02542|=0,00042;

d₃=|x₃-|=|0,0250-0,02542|=0,00012;

d₄=|x₄-|=|0,026-0,02542|=0,00022;

d₅=|x₅-|=|0,0249-0,02542|=0,00003.

4. S²=; 

 

S²=

5.S=S²=0,000000164=0,000404;

6.∆==

7.=*100%=2,21%;

Так как средняя ошибка не превышает 5%, то данный метод количественного  определения мы можем применять  для препарата раствора аминазина 2,5% для инъекций.

 

 

 

№	xi	Метод СФ для инъекцион. раствора аминазина	Метрологическая характеристика	xi	Метод СФ для драже аминазина	Метрологическая характеристика
1.	0,0252		0,02542	0,0254
2.	0,0248	S2		0,0258	S2
3.	0,0255	S	0,000404	0,0250	S	0,00054
4.	0,0250	∆		0,026	∆
5.	0,0249		2,21%	0,0249		2,99%

 

 

 

Заключение.

1.Фенотиазины - исторически первый класс антипсихотических средств. В основе химической структуры данной группы препаратов лежит гетероциклическая система, состоящая из шестичленного гетероцикла тиазина, конденсированного с двумя ядрами бензола. Начиная с 1945 г., после обнаружения фармакологической активности N-замещенных производных фенотиазина, было синтезировано большое число препаратов, обладающих нейролептическим, противогистаминным, холинолитическим, седативным, антиаритмическим и коронарорасширяющим действием.

2.К производным фенотиазина относятся: пропазин, дипразин, аминазин, трифтазин, этаперазин, нонахлазин, этмозин, этацизин, фторфеназина деканоат, хлорпромазин, мезоридазин, перфеназин, трифлюоперазин, флуфеназин. Все их можно разделить на 10-алкилпроизводные и 10-ацилпроизводныве фенотиазина.

3. По физическим свойствам представляют собой белые с различными оттенками кристаллические вещества. Будучи ароматическим соединением, фенотиазин является донором электронов и легко вступает в реакции электрофильного замещения. Из химических свойств производных фенотиазина наиболее характерным является способность их к окислению. В зависимости от характера окислителя образуются различного цвета продукты окисления. Поэтому эти реакции используются для идентификации препаратов фенотиазинового ряда. Местом наибольшей реакционной способности в молекуле фенотиазина и его производных является атом серы, которая может окисляться до S⁴⁺ и S⁶⁺. За счет третичного атома в молекуле производные фенотиазина могут вступать в реакции с общеалкалоидными реактивами.

4.Впервые фенотиазин был синтезирован Бернтсеном в 1883 году путём нагревания дифениламина с серой. Обобщённым методом получения фенотиазина и его производных является превращение 2'-галоген- или -нитропроизводных 2-аминодифенилсульфида в присутствии сильных оснований (КNH₂, жидкого аммиака) с образованием гетероцикла. Синтез производных фенотиазина состоит из трёх стадий: получения фенотиазинового ядра, синтез алкильного или ацильного радикала, присоединения радикала к фенотиазиновому ядру (в положении 10).

5.Из возможных примесей в препаратах ГФ X допускает сульфаты, тяжелые металлы и фенотиазин в пределах эталонов. Определяется также предел кислотности. Также при испытании на чистоту используют метод ТСХ

6. при испытании подлинности  препаратов ряда фенотиазинов используют их химические свойства. Подлинность определяют с помощью цветных реакций окисления (более специфичным реактивом является бромная вода), с красителями, реакции комплексообразования и реакции осаждения (осаждают атом фтора и хлора). А также физико-химические методы (УФ, ИК, ВЭЖХ, СФ, ТСХ).

7.Количественное определение производных фенотиазина выполняют различными вариантами метода титрования в неводных средах. ГФ Х рекомендует метод количественного определения индивидуальных препаратов кислотно-основным титрованием в неводной среде. Также количественное определение можно проводить методом цериметрии, йодометрии, косвенного комплексонометрического титрования и методом гравиметрии. А также физико-химическими методами ( УФ-спектрофотометрии, ФЭК). Уместен также метод Кьельдаля.

8.Многие производные фенотиазина являются нейролептическими препаратами. Однако в ряду фенотиазинов получены также новые антидепрессанты (Фторацизин), коронарорасширяющие препараты (Нонахлазин), антиаритмические (Этмозин, Этацизин), противорвотные (Тиэтилперазин) средства.

При проведении ряда опытов было установлено, что метод СФ можно использовать как для количественного определения драже аминазина, так и для количественного определения раствора аминазина 2,5% для инъекций.

Относительная ошибка для  метода СФ инъекцион. раствора аминазина = 2,21%; Относительная ошибка для метода СФ драже аминазина =2,99%

Это нам дает:

1. Более точно устанавливать количественное содержание аминазина в растворе аминазина 2,5% для инъекций.
2. Данный метод является более  современным, эффективным, легко воспроизводимым, на него не требуется большая затрата времени.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Литература.

1. Государственная Фармакопея СССР. Издание 10-е. Москва «Медицина»-1968г.
2. Государственная Фармакопея СССР. Издание 11-е. Выпуск 1. Москва «Медицина»-1990г.
3. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия в двух частях. Издание 3. Пятигорск-2003г.
4. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Часть 2. Издание 2-е. Пятигорск-1996г.
5. Фармацевтическая химия под редакцией академика РАМН, профессора А.П.Арзамасцева. Москва «ГоэтарМед»-2004г.
6. Ibodov A.Yu., Yunusho‘jayev A.N., Ubaydullayev Q.A. Farmasevtik kimyo .Toshkent-2010.
7. http://www.allbest.ru/
8. http://farmchem.ru/organicheskie-lekarstvennyie-veschestva/geterotsiklicheskie-soedineniya/proizvodnyie-fenoti.html
9. http://ophthalmolog.ru/med_encyclopedia/drug1804.htm
10. http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A4%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D1%82%D0%B8%D0%B0%D0%B7%D0%B8%D0%BD
11. Гетероциклические соединения, под ред. P. Эльдерфидда, пер. с англ., т. 6, M., 1960, с. 568-91; Общая органическая химия, пер. с англ., т. 9, M., 1985, с. 627-35. Г. А. Швехгеймер, В. И. Келарев.
12. Derek Burton, W. David Ollis Шестичленные гетероциклы // Общая органическая химия = Comprensuve Organic Chemistry / Под ред. Н. К. Кочеткова. — М.: Химия, 1985. — Т. 9. — С. 627—635. — 800 с.
13. Robert L. Metcalf Rewew №1 // The Mode of Action Organic Insecticides. — Washington, D. C.: National Research Council, 1948. — P. 44—46. — 86 p.
14. Фенотиазин в Химической энциклопедии.
15. ФС 42-3319-96.
16. ФС 42-3221-95.