Анализ препаратов группы фенотиазина

Окрашенные продукты, получающиеся при нагревании производных фенотиазина с бромной водой, обусловлены образованием пербромпроизводных катиона фенотиазония. Фенотиазин при окислении бромом образует окрашенный в красный цвет пербромфенотиазоний (реакция 1.9):

(1.9)

Вместо нестойкого и токсичного реактива – бромной воды был предложен  для испытания подлинности 10-алкилпроизводных фенотиазина (аминазина, пропазина, дипразина, этаперазина, трифтазина) 1%-ный водный раствор калия бромата в присутствии 0,15 мл разведенной соляной кислоты. Водные или водно-спиртовые 0,1%-ные растворы указанных препаратов приобретали розовое или розово-оранжевое окрашивание, постепенно переходящее в малиновое или коричневое./4/

Для идентификации 10-ацилпроизводных  фенотиазина (фторацизина, нонахлазина, этмозина, этацизина) рекомендовано использовать в качества реактива 1%-ный раствор калия бромата, но после предварительного гидролиза препаратов с разведенной соляной кислотой (при нагревании в течении 15 минут). Последующая методика выполнения такая же, как и для 10-алкилпроизводных фенотиазина./3/

 Указанная группа производных  фенотиазина образует также окрашенные продукты окисления со щелочным раствором гидроксиламина при рН 4,0. Окраска зависит от характера радикала в положении 2 (В.И.Прокофьева)./4/

Для идентификации производных  фенотиазина можно использовать реакцию с концентрированной серной кислотой или с 50-60%-ными растворами этой кислоты./3/

В отличие от других производных  фенотиазина с трифтазином концентрированная серная кислота образует не окрашенный продукт, а желеобразный осадок. /4/

Для некоторых производных  фенотиазина добавляют в реакционную смесь ванадат аммония (реактив Манделина). При этом образуются продукты окисления, имеющие максимумы поглощения в УФ- и видимой областях спектра. В основе этих испытаний лежит процесс окисления производных фенотиазина, который в зависимости от химической структуры протекает при нагревании или при комнатной температуре. Наибольшей реакционной способностью в молекулах фенотиазина отличается атом серы, который способен окисляться с образованием различных веществ./4/

Под действием азотной  кислоты образуются окрашенные в  красный цвет продукты взаимодействия с дипразином и аминазином. Раствор аминазина при этом мутнеет. Нонахлазин в отличие от других производных фенотиазина не образует окрашенных продуктов с концентрированной азотной кислотой. Растворы этмозина и этацизина в разведенной соляной кислоте после кипячения окрашиваются в сиреневый цвет, который у этмозина от добавления нитрита натрия переходит в зелёный, а затем в желтый )реакция на морфолиновый цикл). /3/

В качестве реактивов для  идентификации используют также  красители. Нонахлазин образует с бромфеноловым синим комплексное соединение, которое экстрагируется бензолом, окрашивая его в желтый цвет. Общим реактивом на производные фенотиазина является метиленовый синий (формула 4), он также относится к производным фенотиазина, который в виде 0,1%-ного раствора в присутствии концентрированной серной кислоты образует окрашенные продукты реакции.

(4)

Аминазин и этаперазин приобретают пурпуровое окрашивание, пропазин – светло-коричневое, дипразин – пурпурно-коричневое, трифтазин – серовато-зеленое, нонахлазин – красно-коричневое./3/

Ацетоновый раствор малеинового  ангидрида является групповым реактивом на производные фенотиазина. Продукты реакции приобретают желто-оранжевое окрашивание, максимумы светопоглощения растворов находятся в области 336-360 нм./4/

Для качественного анализа  могут быть использованы реакции  комплексообразования и реакции осаждения. Окрашенные в красный цвет комплексы с производными фенотиазина образуют ионы железа (III), ртути(II), кобальта, палладия, платины. Осадки белого цвета образуют с растворами некоторых производных фенотиазина тиоционат калия, оксалат аммония, гексацианоферрат (III) калия, а нитропруссит натрия даёт красный осадок (аминазин, дипразин, динезин). Производные фенотиазина образуют окрашенные осадки при взаимодействии с тиоцианатоацидокомплексами железа, кобальта, никеля и белые осадки – с тиоцианатоацидокомплексами цинка и кадмия. Осадки растворяются в бензоле, хлороформе, дихлорэтане./3/

Кобальтитнитрит в присутствии уксусного ангидрида образует с производными фенотиазина при нагревании вещества, имеющие красное окрашивание. Трифтазин в этих условиях окрашивается в зеленый цвет. Раствор йодмонохлорида с аминазином, дипразином, трифтазином образует бурого цвета осадки. При последующем добавлении насыщенного водного раствора сульфаниловой кислоты им этанола дипразин приобретает зеленое, а аминазин и трифтазин – фиолетовое окрашивание (А.И.Сичко)./4/

Наличие атома серы в молекулах  производных фенотиазина устанавливают путем прокаливания с карбонатом натрия и нитратом калия. Образовавшийся сульфат-ион обнаруживают в фильтрате, используя в качестве реактива раствор хлорида бария. Атом азота подтверждают с помощью общеалколоидных реактивов, в частности, раствора йода в йодиде калия (реактив Вагнера-Бушарда).Трифтазин с раствором пикриновой кислоты выделяет пикрат, имеющий стабильную температуру разложения (240-243 С⁰). Пикраты могут образовывать и другие препараты этой группы. Карбэтоксигруппу в молекулах этмозина и этацизина обнаруживают по образованию йодоформа после действия раствором йода в щелочной среде./3/

Подлинность этмозина и этацизина также определяют по строению молекулы, в которой в С2 положении соединена карбэтокси группа, её определяют по следующей реакции, по образованию йодоформа (реакция 1.10)

                                                                                                                     (1.10)/6/

Общим испытанием на производные  фенотиазина является реакция осаждения оснований из растворов препаратов при действии раствором гидроксида натрия (основание выпадает в виде белого осадка). Осадок отфильтровывают и в фильтрате обнаруживают хлориды по реакции с раствором нитрата серебра (реакция 1.11).

             (1.11)/4/

Атом фтора в молекулах  фторсодержащих производных фенотиазина (трифтазин) обнаруживают после сжигания в кислороде до образования фторид-иона. Его затем открывают цветной реакцией с ализариновым красным С в присутствии нитрата циркония. Смесь этих реактивов (ализаринат циркония) имеет красно-фиолетовое окрашивание. При добавлении фторид-иона оно переходит в желтое (реакция 1.12).

                                                                                                                    

Дифференцировать препараты  можно с помощью метода ТСХ  на пластинках «Силуфол» в системе растворителей этилацетат-этанол-диэтиламин. После хроматографирования и проявления парами йода в зависимости от характера заместителя в положении 2 зоны адсорбции приобретают сине-зеленое (пропазин, дипразин, аминазин, этаперазин) или розово-оранжевое окрашивание (трифтазин, фторфеназин). Кроме того, препараты можно идентифицировать по различающимся средним значениям R_f.

Количественное определение.

Количественное определение производных фенотиазина выполняют различными вариантами метода титрования в неводных средах. Титрантом во всех случаях является раствор хлорной кислоты. Используя в качестве растворителя ацетон и индикатор метиловый оранжевый, титруют аминазин, дипразин и пропазин. В других случаях растворителем служит ледяная уксусная кислота (трифтазин), а индикаторы – кристаллический фиолетовый. Указанные условия титрования возможны в присутствии ацетата ртути(II)./4/

ГФ Х рекомендует метод  количественного определения индивидуальных препаратов кислотно-основным титрованием  в неводной среде./1/

Для 10-алкилпроизводных фенотиазина процесс неводного титрования происходит по следующей схеме (реакция 1.13):

      (1.13)

Используют также варианты титрования в неводной среде без  добавления ацетата ртути (II). Например, 10-ацилпроизводные фенотиазина (этмозин, этацизин), а также пропазин можно оттитровать в смеси муравьиной кислоты, уксусного ангидрида и бензола (1:30:20) с индикатором кристаллическим фиолетовым. Химизм этого процесса рассмотрен на примере определения эфедрина гидрохлорида. Не требуется добавления ацетата ртути (II) в среде уксусного ангидрида при условии использования в качестве индикатора малахитового зеленого, а также при титровании этаперазина с тем же индикатором, но в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида.

Определить содержание препаратов можно методом нейтрализации 0,1 М  водным раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин). Для извлечения выделяющегося органического основания добавляют хлороформ (реакция 1.14):

(1.14)

Восстановительные свойства производных фенотиазина положены в основу цериметрического определения. Сущность метода заключается в растворении навески препарата (0,02-0,03г) в 10 мл раствора метанола, прибавлении 10 мл разведенной серной кислоты и титровании 0,1 М раствором сульфата церия (IV) до исчезновения появляющегося после добавления первых капель титранта окрашивания. Таким образом, титрование выполняют без использования индикатора.

Йодометрическое определение  аминазина основано на образовании полийодида. Йодхлорметрическое определение аминазина и пропазина заключается в выделении эквивалентного количества йода после разложения образовавшегося продукта присоединения (RN)₂*ICl.

Известны также способы  косвенного комплексонометрического титрования производных фенотиазина. Широко используют для фотоколориметрического определения цветные реакции, основанные на окислении и комплексообразовании. Точность, сопоставимую с титриметрическими методами, позволяет достигнуть дифференциальное спектрофотометрическое и экстракциоонофотометрическое определение с тиоцианатацидокомплексом кобальта ( А.И.Сичко, В.Е.Годяцкий)./4/

Также метод гравиметрии (весовой формой может быть основание препарата, или продукт взаимодействия с общеалкалоидными осадительными реактивами), метод Кьельдаля, нефелометрия (по взаимодействию с общеалкалоидными осадительными реактивами), экстракционная фотометрия (по взаимодействию препаратов как слабых оснований с кислотными индикаторами, например метиловым оранжевым, бромтимоловым синим, бромфеноловым синим и др.). Количественное определение препаратов в лекарственных формах (драже, таблетках, растворах, для инъекций) осуществляют с помощью различных  физико-химических методов (УФ-спектрофотометрии, ФЭК), а также методом Кьельдаля./3/

1.4 Применение  препаратов ряда фенотиазина.

В самом начале курсовой мы говорили о строении производных фенотиазина, так как существует связь между химическим строением и фармакологическим действием.

Фенотиазин, или тиодифениламин, в прошлом применялся в медицинской практике как антигельминтный препарат при энтеробиозе и как антисептик при воспалительных заболеваниях мочевых путей. В настоящее время в связи с введением в практику более эффективных и менее токсичных препаратов он больше не применяется в медицине. В ветеринарии фенотиазином пользуются при глистных инвазиях у рогатого скота, свиней, лошадей. Технический (неочищенный) фенотиазин используют для уничтожения личинок комара.

В 1945 г. было установлено, что  при замещении водорода при атоме  азота фенотиазинового ядра алкиламиноалкильными радикалами могут быть получены соединения, обладающие сильной противогистаминной активностью, холинолитическими и другими важными фармакологическими свойствами.

Первым в ряду алкиламинопроизводных фенотиазина, нашедших применение в качестве противогистаминных средств, был гидрохлорид 10-(2-диетиламиноэтил) - фенотиазина, который применялся под названием этиин. Диэтильный аналог этизина, получивший название динезин, оказался веществом с н-холинолитической активностью и нашел применение в качестве средства для лечения паркинсонизма. Дальнейшие исследования показали, что весьма сильной противогистаминной активностью обладает гидрохлорид 10-(2-диметиламинопропил) - фенотиазина, или дипразин . При более подробном изучении этих и других аналогичных производных фенотиазина было установлено, что они оказывают многогранное влияние на центральную и периферическую нервную систему. Дипразин наряду с противогистаминной активностью обладает седативными свойствами, усиливает действие наркотиков, снотворных, болеутоляющих и местноанестезирующих веществ, вызывает понижение температуры тела, оказывает противорвотный эффект, обладает адренолитической активностью.

В поисках веществ, оказывающих  более активное и более избирательное  влияние на функции ЦНС, были синтезированы  производные фенотиазина, при замещении в положении С₂, ядра атомом хлора или другими заместителями. Одним из наиболее активных оказался гидрохлорид 2-хлор-10-(3’-диметил -аминопропил) - фенотиазина, или аминазин. В дальнейшем были синтезированы различные другие производные фенотиазина.

Многие производные фенотиазина являются нейролептическими препаратами. Однако в ряду фенотиазинов получены также новые антидепрессанты (Фторацизин), коронарорасширяющие препараты (Нонахлазин), антиаритмические (Этмозин, Этацизин), противорвотные (Тиэтилперазин) средства.

Нейролептики фенотиазинового ряда в зависимости от особенностей их химического строения принято делить на три группы:

1) соединения, содержащие  при атоме фенотиазинового ядра диалкиламиноалкильную цепь; это так называемые алифатические производные (аминазин, пропазин, левомепромазин и др.);

2) соединения, содержащие  в боковой цепи ядро пиперазина; это так называемые пиперазиновые производные (метеразин, этаперазин, трифтазин, фторфеназин др.);

3) соединения, содержащие  в боковой цепи ядро пиперидина (тиоридазин, перициазин и др.).

Препараты, входящие в каждую из этих групп, наряду с характерными для каждого отдельного препарата  свойствами имеют некоторые общие  черты. Так, препараты первой группы (алифатические производные) наряду с выраженным антипсихотическим действием отличаются наличием тормозного компонента, способностью вызывать вялость, интеллектуальную и моторную заторможенность, пассивность, апатическое состояние (гипноседативное действие). По силе седативного действия эти препараты превосходят другие фенотиазиновые нейролептические средства. В картине вызываемых ими экстрапирамидных нарушений также преобладает заторможенность, гипокинезия (вплоть до акинетического синдрома). Препаратам второй группы (пиперазиновые производные) наряду с антипсихотическим действием свойственно наличие стимулирующего, активирующего компонента, а в картине экстрапирамидных расстройств преобладают гиперкинетические и дискинетические явления. Препараты третьей группы (пиперидиновые производные) обладают менее сильной антисихотической активностью, не оказывают гипноседативного эффекта, редко вызывают экстрапирамидные расстройства. /9/