Генетика человека

   Основные методы, с помощью которых устанавливается тот или иной тип наследования:

• клинико-генеалогический, базирующийся на анализе родословных.
• сегрегационный анализ, объектом которого, как правило, являются так называемые ядерные семьи (т. е. родители и дети).

   К наиболее часто встречающимся (частота 0,5-0,1 на 1000 человек) наследственным болезням с аутосомно-доминантным типом наследования относятся нейрофиброматоз, поликистоз почек (взрослый тип), несовершенный дентиногенез, хорея Гентингтона, сфероцитоз, одна из форм детской тугоухости и некоторые другие. Примером довольно распространенных наследственных болезней с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, адреногенитальный синдром, врожденная нейросенсорная тугоухость.

   Для многих наследственных болезней характерна генетическая гетерогенность, т. е. к сходным фенотипическим проявлениям могут приводить различные мутационные изменения генетического материала. Такие изменения могут затрагивать либо разные гены, контролирующие обычно один метаболический путь (ряд аутосомно-рецессивных форм мукополисахаридозов, ихтиоза, врожденной катаракты), либо разные сайты одного и того же гена (некоторые формы -талассемии, миопатии Дюшенна и Беккера, муковисцидоз). В результате реализации международной программы «Геном человека» тысячи генов наследственных болезней локализованы в определенных участках хромосом, а многие сотни генов выделены и идентифицированы — установлена их точная структура, а также природа мутационных изменений. Исследования молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе возникновения моногенных наследственных болезней, позволили обнаружить различные типы мутаций, ведущих к нарушению работы генов при целом ряде наследственных болезней.

    Так как для многих наследственных болезней первичный биохимический дефект еще не известен, их классифицируют по клиническому принципу. Выделяют наследственные болезни: нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой, пищеварительной систем, наследственные болезни кожи и ее придатков, глаз, скелета, системы крови и другие. Такая классификация в значительной степени условна, так как при большинстве наследственных болезней в патологический процесс вовлекаются органы, входящие в разные системы организма.

   Большинство наследственных болезней проявляется уже в детском возрасте или даже при рождении. Присутствие или отсутствие признака при наличии в генотипе гена, детерминирующего его, а также степень проявления признака определяются пенетрантностью и  экпрессивностью гена, которые зависят, с одной стороны, от взаимодействия с другими генами, с другой — от взаимодействия с факторами окружающей среды. Примером, показывающим насколько может варьировать проявление наследственной патологии человека, определяемой моногенно, является успешное лечение специальной диетой больных фенилкетонурией, которое позволяет практически полностью исправить проявление мутантного гена. Основные причины искажений в картине наследования (отклонения от моногенного наследования) наследственных болезней: неполная пенетрантность (частота проявления гена, определяемая по числу особей (в пределах родственной группы организмов), у которых проявляется признак, контролируемый данным геном). Спорадические (единичный, проявляющийся от случая к случаю) случаи заболевания, которые включают вновь возникающие мутации в половых клетках, фенокопии (внешне сходные по клинической картине заболевания, обусловленные факторами внешней среды) и другие. Наследование по правилам Менделя не прослеживается также при наследственных заболеваниях, обусловленных мутациями митохондриальных генов. Известно около 30 наследственных митохондриальных заболеваний. 

2. Болезни с наследственным предрасположением. 

     Наряду с наследственными болезнями, обусловленными наличием одного мутантного гена, существует полигенные заболевания, обусловленные наследованием целого комплекса генов. Они определяют клиническую картину заболевания и тяжесть его течения.

     Частота заболеваний  во много раз  выше, чем заболеваний  с моногенным типом  наследования. При  так называемых  мультифакториальных  заболеваниях наблюдается их семейное накопление, что свидетельствует об определенной роли генетических факторов в их развитии.

   В основе полигенного наследования лежит суммарное действие многих генов, роль каждого из которых в отдельности может быть незначительной. Для полигенного наследования характерна более высокая частота заболевания у близких родственников больного, которая убывает с уменьшением степени родства. В общей популяции частота этих заболеваний значительно ниже. Например, у родственников больных атеросклерозом значительно чаще встречается гиперхолестеринемия, увеличение фракции триглицеридов, изменение в содержании фибриногена и фибринолитической активности. Указанные сдвиги биохимического обмена могут выявляться у родственников больных уже в молодом возрасте.

     В настоящее время  генетические факторы  рассматриваются  в качестве одной  из основных причин  широкого распространения  атеросклероза, сердечно-сосудистых  болезней, гипертонической  болезни, ревматизма, язвенной болезни,  нервно-психических  расстройств и некоторых врожденных пороков. Реализация наследственного предрасположения в значительной степени зависит от влияния внешней среды. Большое значение в настоящее время придается так называемым факторам риска, т. е. тем воздействиям, наличие которых способствует развитию болезни. Так, среди факторов, повышающих риск развития нарушения мозгового кровообращения – инсультов, большое значение имеют повышенное артериальное давление, психоэмоциональное напряжение и наличие стрессовых ситуаций. Инсульты чаще и в более раннем возрасте развиваются у лиц умственного труда, что, по-видимому, связано с недостаточной двигательной активностью, неправильным и избыточным питанием, психическими перегрузками; к несомненным факторам риска относятся курение и употребление алкоголя. Развитию атеросклероза и последующего инсульта способствует диабет: у больных с инсультами диабет регистрируется в 2-3 раза чаще, чем в общей популяции.

     Как особо подчеркивает  академик Н. П.  Дубинин, генетическая  конституция играет  ведущую роль  в формировании реакций организма на психологические, химические и физические воздействия, контролирует имунно-реактивные системы, восприимчивость к лекарственным средствам. 

     Таким образом,  генетические методы  исследования оказались  перспективными не только при наследственных заболеваниях, но и в кардиологии, пульмонологии, офтальмологии, ортопедии и даже травматологии так наследственные факторы обуславливают характер реакции на травму или на заболевание, течение восстановительных процессов и окончательное восстановление трудоспособности.

     Новообразовательные  процессы, перерождение  нормально функционирующих  тканей в опухолевые  в конечном счете  также обусловлены  нарушениями генетической  информации в клетках  человека и животных, что приводит к  усиленному делению недифференцированных клеток.

     Зная механизмы  формирования наследственно  обусловленных заболеваний,  во многих случаях  можно предупредить  их развитие или  дальнейшее прогрессирование, так как влияние  внешней среды  может не только  способствовать, но и препятствовать реализации наследственного предрасположения. 

3. Врожденные пороки развития. 

     Частота врожденных  пороков развития  составляет 1,27% среди  всего населения.  Однако фактическая  частота врожденных  пороков составляет  около 7%, причем только 1-2% сопровождаются выраженными нарушениями функции органов или внешнего вида ребенка. Множественные пороки часто являются причиной ранней гибели больного.

     Причины: экзогенные, эндогенные.

• Экзогенные (внешние) относятся как физические и химические факторы, так и биологические.

1. К физическим факторам относятся радиационные воздействия, данные по повреждающему воздействию которых довольно противоречивы. Особенно опасным считается воздействие рентгеновского облучения во время критических периодов развития эмбриона человека, в результате чего может развиваться гидроцефалия, микроцефалия, катаракта.

2. Химические факторы. После «талидомидной катастрофы» влияние химических факторов, в том числе лекарственных препаратов, на плод стало предметом детального изучения ученых многих стран. При приеме талидомида (снотворное вещество, выпущенное химическим концерном «Грененталь», ФРГ) во время беременности врожденные пороки были зарегистрированы у 20% детей. Для талидомидного синдрома характерно недоразвитие конечностей, дефекты наружного и внутреннего уха, катаракты, микрофтальмия, реже встречаются атрезия пищевода, врожденные пороки сердца. Данные литературы относительно роли многих химических веществ в нарушении развития плода еще противоречивы. Это объясняется тем, что их влияние чаще всего анализируется ретроспективно, без достаточного учета дозы вещества и длительности его применения. В этой группе факторов можно выделить лекарственные препараты,  некоторые химические соединения, которые применяются в быту, промышленности и сельском хозяйстве. Следует отметить, что многие лекарственные вещества и их метаболиты проникают через плацентарный барьер и таким образом воздействуют на развивающийся плод. Для тератогенного (повреждающего зародыш)действия препарата имеет значение не только его доза, но и время воздействия (длительное применение малыми дозами или одномоментное введение), в какой период развития эмбриона он вводился. Чувствительность плода к некоторым лекарственным препаратам резко возрастает во время последней трети беременности. Особенно это относится к антикоагулянтам (вещества, снижающие свертываемость крови), резерпину и некоторым другим лекарствам. Большое значение имеет и индивидуальная чувствительность, обусловленная генетическими факторами. Тератогенным действием обладают также некоторые противосудорожные средства. У женщин, принимавших во время беременности противосудорожные средства, нередко (6%) рождаются дети с врожденными пороками развития. Дифенин свободно проникает через плаценту и нередко вызывает выкидыш. Нарушая метаболизм фолиевой кислоты в организме, он может вызвать у новорожденного геморрагический синдром.  Часто приходится решать вопрос о продолжении беременности после приема различных антибиотиков. Даже в тех случаях, когда нет достоверных данных о тератогенности препарата, следует иметь ввиду, что для плода может оказаться небезразличной и та инфекция, от которой проводилось лечение матери. В таких случаях вопрос о сохранении беременности должен решаться в индивидуальном порядке, с учетом возможного влияния и других дополнительных факторов (течение самой беременности, возраст матери и др.). небезразличны для плода и гормональные препараты, особенно стероидные гормоны, которые довольно широко применяются при угрожающем выкидыше, токсикозах беременности. Гормональные препараты также входят в состав многих противозачаточных средств. Так, синтетические прогестогены к маскулинизации плодов женского пола, однако эти признаки после рождения могут исчезнуть. Поэтому при назначении беременным гормональных препаратов врачи должны учитывать их побочное действие на плод. Тератогенная активность свойственна также всем противоопухолевым препаратам. В связи с имеющимися данными прием лекарственных средств во время беременности должен проводиться только после консультации с врачом. Неблагоприятное влияние на развитие плода оказывает употребление алкоголя и курение во время беременности. Вредное действие алкоголя – уменьшение содержания в организме фолиевой кислоты под действием этанола. У эмбриона уровень фермента алкогольдегидрогеназы, разлагающей алкоголь, составляет лишь 10% от его уровня во взрослом организме, поэтому даже небольшая доля алкоголя может оказаться губительной для развивающегося плода. Особенно чувствительны к нему нервные клетки; чем меньше срок беременности, тем серьезнее их повреждение. Под влиянием алкоголя «барьерная» защитная функция плаценты снижается и через нее в организм эмбриона могут проникать микробы. У каждой пятой женщины, употребляющей алкоголь, родится слабенький, часто болеющий ребенок, а у каждой третьей отмечается недонашивание. Дети алкоголиков отличаются высокой предрасположенностью к различным поражениям нервной системы, развитию слабоумия. Установлено, что около 25% детей с глубокой степенью умственной отсталости происходит от алкоголиков.
3. Биологические факторы. Основное внимание уделяется вирусам, широко распространенным в природе. Вирусы могут существовать в организме длительное время, легко проходят через плацентарный барьер. Высокие уровень метаболизма в клетках тканей плода создает  благоприятные условия для их развития и размножения. В 1941 австралийский офтальмолог Н. Грег открыл тератогенный эффект вируса краснухи. Инфицированность этим вирусом вне эпидемии составляет 4-8 на 1000 беременностей, а во время эпидемии эта цифра повышается до 220:1000. частота поражения плода зависит от срока беременности, на котором произошло зарожение: на 1-м месяце она составляет 22%, на 2-м – 25%, на 3-м – 14,2% и после 4-го месяца – 1,1 % случаев. Пораженный плод нередко погибает во внутриутробном состоянии. При рождении ребенка у него отмечается выраженная гипоплазия (отставание в развитии), увеличение печени и селезенки, катаракта, часто глухота, гидроцефалия и другие пороки. Такие дети значительно отстают в психомоторном развитии, часто погибают в раннем возрасте. Вирус цитомегалии обычно поражает плод на 3-4-м месяцах беременности и приводит к аномалиям почек, легких, печени, головного мозга, глаз и поджелудочной железы
• Эндогенные причины. Прежде всего следует остановиться на хронических заболеваниях матери, в том числе наличии у нее различных гормональных нарушений. При хронических заболевания тератогенный эффект известен только для сахарного диабета. У детей, матери которых страдают диабетом, наблюдается так называемая диабетическая фетопатия: дети часто имеют большую массу тела при рождении, повышенный уровень сахара в крови, ряд пороков развития

     Гормональные расстройства  у беременных приводят  к спонтанным абортам  или нарушением  строения и функций  органов плода,  обусловливающим их высокую внутриутробную гибель и раннюю детскую смертность.

     Определенную роль  в происхождении  врожденных пороков  играет наследственность. Так, известно, что  шестипалость передается  доминантным путем  к ребенку от  одного из родителей.  Этот порок легко устраним оперативным путем и не сочетается с другими нарушениями. Доминантно может передаваться близорукость и другие единичные, так и множественные пороки, в частности, черепно-лицевые дисплазии, которые приводят к изменению правильных черт лица и формы черепа. Давно известно, что в некоторых семьях накапливаются такие врожденные нарушения, как вывих бедра, расщелина верхней губы и твердого неба, сужение привратника.

     Среди всех детей,  родившихся с пороками, у 82% зарегистрированы  изолированные, а у 18% – множественные пороки развития. В 26,8% случаев их причины остаются нераспознанными, в 1,46% они вызваны экзогенными факторами, а в остальных случаях они определяются наследственностью. 63% множественных врожденных пороков обусловлены генетическими факторами. Хромосомным нарушением объясняется 8,3% множественных пороков развития и 5,4% изолированных; при хромосомных болезнях практически поражаются все системы организма. Множественные пороки развития могут быть обусловлены нарушением кариотипа плода, но примерно в 60% случаев они возникают вследствие трисомии по разным хромосомам. Трисомии возникают в результате нерасхождения хромосом в одном из делений мейоза у кого либо из родителей, причем частота нерасхождения хромосом повышается с возрастом. 

Патогенез (механизмы развития заболеваний и патологических процессов).

  Первичный биохимический дефект известен для нескольких сотен наследственных болезней. В большинстве случаев он проявляется усилением, или чаще ухудшением и даже полной утратой функции соответствующего белка. Наследственные дефекты ферментов (энзимопатии) обычно приводят к снижению или полной утрате активности ферментов, участвующих в обмене (в основном в катаболизме) аминокислот, пуринов и пиримидинов, углеводов, липидов и других метаболитов. Известны также наследственные дефекты некоторых структурных белков, например, коллагенов; белков, участвующих в свертывании крови; белков системы комплемента; ряда транспортных белков, прежде всего, гемоглобинов; рецепторных белков; пептидных гормонов и некоторых др. Наследственный дефект того или иного белка, как правило, приводит к цепи сложных вторичных реакций, обусловленных нарушенным взаимодействием мутантного белка с другими белками и структурами целостного организма и формированию в конечном счете клинической картины наследственного заболевания. Для большинства наследственных болезней путь от мутантного гена к симптомам наследственной болезни остается неизвестным.