Генетика человека

    4. Четвертый этап (приблизительно 1940-1955) бурное развитие работ по генетике физиологических и биохимических признаков, обусловленное вовлечением в круг генетических опытов новых для генетики объектов — микроорганизмов и вирусов. Возможность получения у этих объектов огромного по численности потомства за короткое время резко повысила разрешающую способность генетического анализа и позволила исследовать многие ранее недоступные стороны генетических явлений. Изучение биохимических процессов, лежащих в основе формирования наследственных признаков разных организмов, дрозофилы и особенно плесени нейроспоры, пролило свет на то, как действуют гены и, как влияют генные мутации на синтезируемые в организме ферменты. Это привело к обобщению, сделанному в 1940-х гг. американскими генетиками Дж. Бидлом и Э. Тейтемом, всякий ген определяет синтез одного фермента (формула «один ген — один фермент» была уточнена «один ген — один белок» или «один ген — один полипептид»). В конце 30-х и начале 40-х гг. работами американских генетиков М. Грина и Э. Льюиса в опытах на дрозофиле было четко доказано сложное строение и дробимость гена, подтверждены и углублены аналогичные данные, полученные А. С. Серебровским. В 1944 американский генетик О. Эйвери с сотрудниками в работе по выяснению природы генетической трансформации у бактерий показала, что носителем генетической информации организма служит ДНК хромосом. Это открытие послужило мощным толчком к изучению тонкого химического строения, путей биосинтеза и биологических функций нуклеиновых кислот и явилось отправной точкой, с которой началось развитие молекулярной генетики и всей молекулярной биологии. Наиболее важными достижениями конца четвертого периода является установление того факта, что инфекционным элементом вирусов служит их нуклеиновая кислота, а также открытие в 1952 американскими генетиками Дж. Ледербергом и М. Зиндером явление трансдукции, переноса вирусами генов хозяина, и выяснение структуры молекул ДНК (т. н. двойной спирали) английским физиком Ф. Криком и американским генетиком Дж. Уотсоном в 1953. Благодаря прогрессу биохимической генетики были достигнуты успехи в генетических и цитологических исследованиях наследственных болезней человека. В результате сложилось новое направление — медицинская генетика. Дальнейшее развитие получили работы по генетике природных популяций. Открытие ряда сильных химических мутагенов послужило толчком к быстрому прогрессу химического мутагенеза. В эти же годы появились первые высокопродуктивные сорта культурных растений, созданные на основе мутаций, искусственно вызванных радиацией, началось применение с той же целью химических мутагенов; были внедрены в практику методы использования гетерозиса. До 1940-х гг. генетического исследования в СССР развивались в целом успешно и занимали одно из ведущих мест в мире. С установлением в советской биологии полновластного господства Т. Д. Лысенко и его сподвижников, быстрое выдвижение которого началось в середине 1930-х гг. и достигло апогея в 1948, генетика в СССР была фактически разгромлена.

   5.  Пятый этап (приблизительно с середины 1950-х гг. до начала 1970-х) исследование генетических явлений преимущественно на молекулярном уровне, что стало возможным благодаря быстрому внедрению в генетику, новых химических, физических и математических методов. Было установлено, что гены представляют собой участки гигантских полимерных молекул ДНК и различаются числом и порядком чередования составляющих их пар нуклеотидов. Совместными усилиями генетиков, физиков и химиков было выяснено, что наследственная информация, передаваемая от родителей потомкам, закодирована последовательностью нуклеотидных пар в генах. С помощью ферментов она переписывается (транскрипция) в нуклеотидную последовательность однонитевых молекул матричных (информационных) РНК, определяющих аминокислотную последовательность синтезируемых белках (трансляция), обуславливающих основные свойства организма (у РНК-содержащих вирусов генетическая информация закодирована в нуклеотидной последовательности их РНК). В расшифровке генетического кода, оказавшегося универсальным для всех живых существ, главные заслуги принадлежат Ф. Крику, С. Бреннеру (Великобритания), С. Очоа и М. Ниренбергу (США). В эти же годы благодаря открытию ряда ферментов (рестриктаз), разрезающих нить ДНК в определенных точках на мелкие фрагменты, научились выделять гены из ДНК хромосом. В 1969 в США Х. Г. Корана с сотр. осуществил химический синтез гена. В 1961 французские генетики Ф. Жакоб и Ж. Моно открыли регуляторные механизмы включения и выключения работы некоторых генов белкового синтеза у кишечной палочки и разработали на основе этих данных концепцию оперона. В результате выяснения молекулярных механизмов мутаций были достигнуты большие успехи в изыскании и изучении действия новых мощных химических мутагенов и в использовании их в селективной практике. Значительно продвинулись работы и во мн. других областях генетики. К концу этого периода относится широкое возрождение генетических исследований в СССР (начиная с 1965).

6. Современный этап истории генетики, начавшемся в начале 1970-х годов. Прогресс почти всех ранее сложившихся направлений, особенно интенсивно развивалась молекулярная генетика, что привело к фундаментальным открытиям и, к возникновению и успешной разработке принципиально новых форм прикладной генетики. Так, в 1960-х гг. в СССР С. М. Гершензон с сотрудниками, изучавшими репродукцию одного из вирусов насекомых, получили новые данные в пользу того, что генетическая информация может передаваться от РНК к ДНК (обратная транскрипция), а не только от ДНК к РНК, что ранее считалось единственным путем транскрипции. В 1970 американский генетики Г. Темин и Д. Балтимор в опытах с некоторыми РНК-содержащими опухолеродными вирусами животных доказали существование обратной транскрипции, выявили ее молекулярный механизм и выделили осуществляющий ее фермент обратную транскриптазу (ревертазу), кодируемую вирусным геном. Открытие обратной транскрипции позволило искусственно синтезировать многие физиологически активные гены на основе их матричной РНК и создавать банки генов, как искусственно синтезированных, так и естественных. В большинстве этих генов уже определена последовательность нуклеотидных пар. Выяснение того, что репродукция РНК-содержащих онкогенных вирусов происходит с использованием обратной транскрипции (ретровирусами), сыграло важную роль в создании современной молекулярно-генетической концепции онкогенеза— возникновения злокачественных опухолей. Вирусогенетическая природа возникновения опухолей была выдвинута еще в сер. 1940-х гг. сов. вирусологом Л. А. Зильбером, работавшим с ДНК-содержавшим онкогенным вирусом. Однако ее признанию в те годы помешало то, что она не могла объяснить, как РНК-содержащие вирусы вызывают злокачественные опухоли. После открытия обратной транскрипции стало ясно, что вирусогенетическая теория применима к ретровирусам в такой же мере, как и к ДНК-содержащим онкогенным вирусам. В дальнейшем вирусогенетическая теория злокачественного роста стала развиваться гл. обр. на основе гипотезы онкогенов, впервые выдвинутой американскими учеными Р. Хюбнером и Дж. Тодаро и подтвержденной затем многочисленными экспериментальными исследованиями.

  Фундаментальное значение для развития генетики имело также  открытие и исследование мобильных генетических элементов, впервые  предсказанных Б. Мак-Клинток  еще  в конце 1940-х гг. на основе генетических экспериментов на кукурузе. Эти данные не были должным образом оценены до тех пор, пока в конце 60-х гг. широко развернувшиеся работы по генетике бактерий не привели к открытию у них двух классов мобильных генетических элементов. Десятилетие спустя Д. Хогнесс с сотрудниками (США) и независимо от них Г. П. Георгиев с сотрудниками (СССР) выявили мобильные генетические элементы, получившие название мобильных диспергированных генов (МДГ) у дрозофилы. Вскоре было установлено, что подвижные генетические элементы имеются и у других эукариот. Некоторые мобильные генетические элементы способны захватывать близлежащие гены и переносить их в др. места генома. Такая способность мобильного Р-элемента дрозофилы была использована американскими генетиками Г. Рубиным и А. Спрэдлингом для разработки техники переноса любого выделенного с помощью рестриктаз гена или его части в несвойственное ему место хромосом. Этот метод стал широко применяться для изучения роли регуляторных генов в работе структурных генов, для конструирования мозаичных генов и т. д.

  Молекулярно-генетический подход углубил понимание  механизма синтеза  антител (иммуноглобулинов). Уже на начальных этапах развития генетики сложилось представление, о двух основных типах изменчивости: 1.наследственной (генотипической) изменчивости, обусловленной генными и хромосомными мутациями и рекомбинацией генов;  2. ненаследственной (модификационной), обусловленной воздействиями на признаки развивающегося организма различных факторов окружающей среды.

  В соответствии с этим было принято рассматривать фенотип организма как результат взаимодействия генотипа и факторов окружающей среды. Еще в 1928 Б. Л. Астауров на основании изучения изменчивости некоторых мутантных признаков дрозофилы высказал мысль, что одной из причин изменчивости могут быть случайные отклонения в ходе развития тех или иных признаков (органов). В 80-е гг. эта мысль получила дополнительные подтверждения. Опытами Г. Стента (США) и В. А. Струнникова (СССР), проведенными на разных животных было показано, что выраженная изменчивость структурных и физиологических признаков наблюдается даже среди генетически идентичных (изогенных) особей, воспитываемых в идеально однородных условиях среды. Эта изменчивость, очевидно, обусловлена случайными отклонениями в протекании различных внутриклеточных и межклеточных онтогенетических процессов, т. е. тем, что можно охарактеризовать, как «онтогенетический шум». В связи с этим В. А. Струнников развил представление о «реализационной изменчивости», которая участвует в формировании фенотипа наряду с генотипической и модификационной.

  Успехи  молекулярной генетики создали предпосылки  для возникновения  четырех новых  направлений генетических исследований преимущественно  прикладного характера, основная цель которых  изменять геном организма в желаемую сторону: а) генетическая инженерия и генетика соматических клеток. Генетическая инженерия подразделяется на генную (искусственный перенос отдельных генов) и хромосомную (искусственный перенос хромосом и их фрагментов). Методы генной инженерии, (1972 в США в лаборатории П. Берга), широко используются для промышленного производства высококачественных биопрепаратов, используемых в медицине. С их помощью получены разнообразные трансгенные животные. Получены растения картофеля и подсолнечника, обогащенные запасным белком, кодируемым геном бобовых, растения подсолнечника, обогащенные белком, кодируемым геном кукурузы. Очень перспективны работы, ведущиеся во многих лабораториях мира, по переносу генов азотфиксации из почвенных бактерий в сельскохозяйственные растения. Делаются попытки излечения наследственных заболеваний путем введения в организм пациента «здорового» гена для замещения им мутантного, являющегося причиной болезни. Достижения в технологии рекомбинантных ДНК, сделавшие возможным выделение многих генов др. организмов, а также расширение знаний о регуляции их экспрессии позволяют надеяться на реализацию этой, казавшейся прежде фантастической, идеи. Метод хромосомной инженерии позволяет пересадить в яйцеклетку млекопитающего с удаленным ядром диплоидное ядро соматической клетки и ввести такую яйцеклетку в матку самки, гормонально подготовленную к имплантации. В этом случае родится потомок, генетически идентичный особи, от которой взята соматическая клетка. Таких потомков можно получить от этой особи неограниченное число, т. е. генетически клонировать ее. Практическое значение имеют исследования, проводимые на соматических клетках растений, животных и человеке. Гибридизацией соматических клеток разных видов и родов растений, половая гибридизация которых невозможна или очень затруднена, и последующей регенерацией из клеточного каллуса созданы разные гибридные формы (капуста — турнепс, культурный картофель — дикие его виды). Другое важное достижение генетики соматических клеток животных — создание гибридом, на основе которых получают моноклональные антитела, служащие для создания высокоспецифических вакцин, а также для выделения необходимого фермента из смеси ферментов. б) сайт-специфичный мутагенез и создание антисмысловых РНК. Индукция мутаций определ. выделенного рестриктазами гена или его комплементарной ДНК, и затем включение мутировавшего гена в геном для замены им его немутантного аллеля – впервые позволил индуцировать желательные генные мутации,  применяется для получения направленных генных мутаций у бактерий и дрожжей. Антисмысловые РНК, впервые показана в 1981 работающим в США японским иммунологом Д. Томизавой, могут использоваться для целенаправленного регулирования уровня синтеза определенных белков, для направленного ингибирования онкогенов и вирусных геномов. Исследования, проведенные по этим новым генетическим направлениям, были нацелены преимущественно на решение прикладных задач. Вместе с тем они внесли фундаментальный вклад в представления об организации генома, структуре и функциях генов, взаимоотношениях генов ядра и клеточных органелл и др.

3. Основные задачи генетики

   Цели: познание закономерностей наследственности и изменчивости и изыскание путей практического использования этих закономерностей. Они тесно связаны: решение практических задач основывается на заключениях, полученных при изучении фундаментальных генетических проблем, и в то же время доставляет фактические данные, важные для расширения и углубления теоретических представлений. Основные теоретические проблемы, исследуемые генетикой:

а) хранение генетической информации. В каких материальных структурах клетки заключена генетическая информация и как она там закодирована.

б) передача генетической информации. Механизмы и закономерности передачи генетической информации от клетки к клетке и от поколения к поколению.

в) реализация генетической информации. Как генетическая информация воплощается в конкретных признаках развивающегося организма, взаимодействуя при этом с влияниями окружающей среды, в той или иной мере изменяющей эти признаки, подчас значительно.

г) изменение генетической информации. Типы, причины и механизмы этих изменений.

  Заключения, полученные при изучении фундаментальных проблем наследственности и изменчивости, служат основой решения стоящих перед генетикой прикладных задач. Достижения используются для выбора типов скрещиваний, наилучшим образом влияющих на генотипическую структуру (расщепление) у потомков, для выбора наиболее эффективных способов отбора, для регуляции развития наследственных признаков, управления мутационным процессом, направленного изменения генома организма с помощью генетической инженерии и сайт-специфичного мутагенеза. Знание того, как разные способы отбора влияют на генотипическую структуру исходной популяции позволяет использовать те приемы отбора, которые наиболее быстро изменят эту структуру в желаемую сторону. Подобрать условия, способствующие наиболее полному проявлению у данного организма ценных признаков и «подавлению» нежелательных. Важное значение для повышения продуктивности домашних животных, культурных растений и промышленных микроорганизмов, а также для медицины, так как позволяет предупреждать проявление ряда наследственных болезней человека.