Фенилкетонурия

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ - тяжелое наследственное заболевание, которое

характеризуется главным образом поражением нервной  системы.

     Этиология и патогенез. В результате мутации гена, контролирующего

синтез фенилаланингидроксилазы, развивается метаболический блок на этапе

превращения фенилаланина в тирозин, вследствие чего основным путем

преобразования  фенилаланина становится дезаминирование  и синтез токсических

производных - фенилпировиноградной, фенил-молочной и фенилуксусной  кислот. В

крови и тканях значительно увеличивается содержание фвнилаланина (до 0,2 г/л и

более при норме 0,01-0,02 г/л). Существенную роль в патогенезе болезни играет

недостаточный синтез тирозина, который является предшественником катехоламинов

и меланина. Заболевание  наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Фенилкетонурия (ФКУ) - тяжелое наследственное заболевание, наступающее

вследствие врожденного  дефекта фермента, отвечающего в  организме человека за

нормальный обмен  фенилаланина (одной из незаменимых  аминокислот, входящих в

состав белка).

При заболевании  нарушаются обменные процессы, особенно важные для

развивающегося  мозга ребенка. В крови и других жидкостях организма

накапливается в  большом количестве фенилаланин  и повышено образуются такие

вещества как  фенилпировиноградная, фенилмолочная и фенилуксусная кислоты,

которые выделяются в повышенных количествах с мочой. Следствием нарушенного

обмена в мозге  является тяжелое психическое недоразвитие. Если не предпринято

своевременное лечение, то больные на всю жизнь остаются глубокими инвалидами.

Поступающий в  организм фенилаланин идет на построение белковой цепи или

превращается в  тирозин. Отсутствие в печени фермента фенилаланингидроксидазы

препятствует нормальному  превращению фенилаланина пищи в  тирозин. Поэтому

фенилаланин используется лишь при синтезе белка, а избыток накапливается в

клетках печени и  попадает в кровоток, где количество фенилаланина является

токсичным для  клеток мозга. Почки не справляются  с его реабсорбцией, в

результате чего он выводится с мочой. Именно наличие  этого фенилкетона в моче

дало основание  назвать соответствующее патологическое состояние

фенилкетонурией.

    

     Варианты ФКУ

     Фенилкетонурия 1.

Классическая фенилкетонурия (ФКУ) описана А.Folling.,1934г.

Заболевание наследуется  аутосомно-рецессивно и вызвано  мутацией гена,

локализующегося в длинном плече 12 хромосомы.

В основе болезни  лежит дефицит фермента фенилаланин-4-гидроксилазы,

обеспечивающего превращение фенилаланина в тирозин. В результате

метаболического блока происходит значительное накопление в тканях и жидкостях

больного организма  фенилаланина и таких его производных, как

фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты, фенилэтиламин,

фенилацетилглютамин, и др.

В патогенезе ФКУ  имеют значение следующие механизмы:

- Прямое токсическое  действие на ЦНС фенилаланина  и его производных;

- Нарушение в  обмене белков, липо- и гликопротеидов;

- Расстройства  транспорта аминокислот;

- Нарушение метаболизма гормонов;

- Нарушение обмена  моноаминовых нейромедиаторов (катехоламинов  и серотонина);

- Нарушение функции  печени - диспротеинемия, генерализованная

гипераминоацидемия, повышение ДФА, метаболический ацидоз, нарушение

окислительной и  белковосинтезирующей функции клеточных органелл.

Частота классической ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в

среднем колеблется от 1:5000 до 1:10000 по разным регионам России.

     Фенилкетонурия 2.

Впервые атипичная  ФКУ описана I.Smith, 1974г. Заболевание  связано с дефицитом

дигидроптеридинредуктазы.

Заболевание наследуется  аутосомно-рецессивно. Генный дефект локализуется в

коротком плече 4 хромосомы, участке 4р 15.3.

В результате недостаточности  дигидроптеридинредуктазы нарушается

восстановление  активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве

кофактора в гидроксилировании  фенилаланина, тирозина, и триптофана.

Частота заболевания  составляет 1:100000 новорожденных.

Рано начатое  лечение способствует нормализации фенилаланина в крови, однако

не предупреждает появление клинической симптоматики, которая развивается в

начале второго  полугодия жизни. Фенилкетонурию 2 называют диеторезистентной

ФКУ.

     Фенилкетонурия 3.

Этот вариант  болезни описал S. Kaufman в 1978 г. Заболевание  наследуется

аутосомно-рецессивно и связано с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптерин

синтетазы, участвующей  в процессе синтеза тетрагидробиоптерина. Развивающиеся

при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ 2.

Частота болезни  составляет 1:30000 новорожденных. Фенилкетонурия 3 также

диеторезистентна.

     Другие варианты ФКУ:

Эти формы ФКУ  связаны с нарушением альтернативных путей обмена фенилаланина.

Формируется метилминдальная  ацидурия и парагидроскифенилуксусная  ацидурия.

     ·        Материнская фенилкетонурия.

Заболевание развивается  у потомков женщин, страдающих ФКУ  и не получающих

диету в зрелом возрасте. Патогенез мало изучен, предполагается, что он сходен

с патогенезом  остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения  плода коррелирует с

уровнем фенилаланина в плазме матери. Так как эмбрион особенно чувствителен к

тератогенным воздействиям , рекомендуется начинать диету еще  до наступления

беременности. В  суточном рационе использовать менее 15-20 мг/кг фенилаланина.

При это важно  избегать дефицита незаменимых аминокислот.

     ·        Клиническая фенилкетонурия.

При рождении больные  фенилкетонурией не отличаются от других новорожденных.

Манифестация ФКУ  происходит обычно в возрасте 2-6 месяцев.

     Клинические проявления

Дети с фенилкетонурией (ФКУ) рождаются без каких-либо признаков болезни.

Однако уже на втором месяце можно заметить некоторые  физические признаки:

посветление волос, радужек глаз, что особенно заметно  у детей, родившихся с

темными волосами. Многие дети очень быстро и чрезмерно  прибавляют в весе,

однако остаются рыхлыми, вялыми. У большинства из них рано зарастает большой

родничек. Чаще всего  явные признаки болезни обнаруживаются на 4-6 месяце

жизни, когда дети перестают реагировать радостью на обращение к ним,

перестают узнавать мать, не фиксируют взгляд и не реагируют на яркие игрушки,

не переворачиваются на живот, не сидят. В течение многих лет соответствующим

диагностическим тестом служит реакция между фенилпировиноградной кислотой,

которая выделяется с мочой ребенка, и хлорным  железом. При положительной

реакции появляется типичное зеленое окрашивание. Кроме  того, образуются и

выводятся с мочой  другие аномальные метаболиты, такие  как фенилмолочная и

фенилуксусная кислоты. Последнее соединение «пахнет мышами», так что болезнь

легко диагностировать по запаху; именно так она и была впервые обнаружена.

По мере прогрессирования болезни могут наблюдаться эпилептиформные  приступы -

развернутые судорожные и бессудорожные типа кивков, поклонов, вздрагиваний,

кратковременных отключений сознания. Гипертония отдельных групп мышц

проявляется своеобразной "позой портного" (поджатые ноги и согнутые руки).

Могут наблюдаться  гиперкинезы, атаксия, тремор рук, иногда парезы по

центральному типу. Дети нередко белокурые со светлой  кожей и голубыми

глазами, у них  часто отмечаются экзема, дерматиты. Обнаруживается склонность

к артериальной гипотензии.

Первыми проявлениями болезни служат:

-  вялость ребенка,  отсутствие интереса к окружающему;

-  повышенная  раздражительность, беспокойство;

-  срыгивание, рвота;

- судорожные эквиваленты: спонтанный рефлекс Моро, спонтанный  рефлекс

Бабинского, сосательные  автоматизмы, приапизм у мальчиков, атетозные

движения;

-   судорожный  синдром;

-   заплесневелый,  мышиный, волчий запах мочи  и пота.

При отсутствии лечения  формируется задержка статико-моторного и психоречевого

развития, умственная отсталость достигает, как правило, глубокой степени

(идиотия или  имбецильность, глубокая психическая  инвалидность).

     Дигностика фенилкетонурии

Чрезвычайно важно  установить диагноз в доклинической стадии или по крайней

мере не позднее 2-го месяца жизни, когда могут проявиться первые признаки

болезни. Для этого  всех новорожденных обследуют по специальным профаммам

скрининга, выявляющего  повышение концентрации фенилаланина в крови уже в

первые недели жизни. Оптимальные сроки обследования новорожденных - 5-14-день

жизни . Каждого  ребенка, у которого обнаруживаются признаки задержки развития

или минимальная  неврологическая симптоматика, необходимо обследовать на

патологию обмена фенилаланина. Используют микробиологический и

флюорометрический методы определения концентрации фенилаланина в крови, а

также пробу Фелинга  на фенилпировиноградную кислоту в  моче (прибавление

нескольких капель 5% раствора треххлористого железа и  уксусной кислоты к моче

больного приводит к появлению зеленой окраски  пятна на пеленке). Эти и другие

подобные методы относятся к категории ориентировочных, поэтому при

положительных результатах  требуется специальное обследование с использована

ем точных количественных методов определения содержания фенилаланина в крови

ц моче (хроматография  аминокислот, использование аминоанализаторов  и др.),

которое осуществляется централизованными биохимическими лабораториями.

Дети требуют  специального наблюдения и лечения  в медико-генетических центрах

(кабинетах поликлиник).

Дифференциальный  диагноз проводят с внутричерепной родовой травмой,

внутриутробными инфекциями.

ФКУ может быть диагностирована на основе обнаружения  следующих признаков: