Тератология

Тератология (от греч. - урод, чудовище) - наука об этиологии, патогенезе и проявлениях врожденных пороков развития. Развитие учения о врожденных пороках стало возможным благодаря достижениям эмбриологии, генетики и воспроизведению в эксперименте многих из известных пороков. Врожденные пороки являются частыми и нередко тяжелыми страданиями, занимающими одно из первых мест в структуре детской заболеваемости, а также перинатальной и ранней детской смертности. Показатели популяционной частоты пороков колеблются от 1,27 до 15%, и частота их неуклонно возрастает.

История

            Множество стало рождаться двуликих существ и двугрудых,

Твари бычачьей природы с  лицом человека являлись,

Люди с бычачьими лбами, создание смешанных плодов;

Женской породы мужчины, с  бесплодными членами твари.

(Эмпедокл)

В этом четверостишье содержатся указания на рождение сросшихся близнецов, обезображивающие пороки лица и двуполость.

В России начало исследований пороков развития человека и животных связано с именем императора Петра I,который в 1718 году издал Указ о создании в Петербурге «Музея уродливостей». Музей был размещён в специальном здании, названом Кунсткамерой.

Основу «Музея уродливостей»  составляла коллекция анатомических  препаратов, в том числе и уродов. В соответствии с Указом Петра I музей стал пополняться редкими препаратами уродств человека и животных.

Следует отметить, что первые научные исследования коллекции  человеческих уродств в Кунсткамере стали проводиться выдающимися отечественными учёными — академиками К.Бером, К.Вольфом, П.А. Загорским. К этому времени накопились научные сведения по эмбриологии (наука о зародышевом развитии человека), сравнительной анатомии (науки о сравнительном строении тела различных видов животных) и нормальной анатомии (науки о строении тела человека).

В ХХ веке были точно установлены  причины многих уродств. Так в 1941 году было обнаружено тератогенное действие вируса коревой краснухи, в 1962 году — тератогенное (производящее уродства) действие фармакологического препарата (снотворного) — талидомида. В 70-х годах ХХ столетия была открыта хромосомная (генетическая) природа многих врожденных пороков развития, связанная с наследственной патологией и лишь 3-5 % пороков индуцировано непосредственно тератогенными факторами. В настоящее время в мире успешно работают многочисленные медико-генетические лаборатории, а в ряде ведущих стран - научно-исследовательские тератологические центры.

Тератогенез - это возникновение пороков развития у плода под влиянием тератогенных факторов (радиация, химические, лекарственные вещества, инфекции). Тератогенным считается такое влияние, которое приводит к пороку развития эмбриона или плода, развивавшегося до этого нормально.

Пороки развития, т.е. тератогенные эффекты могут проявляться как анатомическими дефектами (собственно уродства), так и генными или цитогенетическими нарушениями (биохимические и функциональные нарушения).

Вредные факторы, вызывающие аномальное развитие плода, называются тератогенными. Их можно разделить на отдельные группы:

• Недостаточное и несбалансированное (неправильное) питание матери, кислородная недостаточность
• Различные заболевания матери, особенно острые (коревая краснуха, скарлатина, грипп, вирусный гепатит, паротит и др.) и хронические инфекции (листериоз, туберкулёз, токсоплазмоз, сифилис и др.)
• Осложнения беременности - токсикозы и присоединившиеся болезни
• Различные лекарственные средства, особенно гормональные препараты, применяемые во время беременности
• Вредные производственные факторы и химические вещества, загрязняющие окружающую среду; высокая температура производственных помещений, шум, пыль, повышенная физическая нагрузка, вынужденное положение тела, напряжение зрения и т.д.
• Ионизирующие излучения
• Вредные привычки (курение, употребление алкоголя, наркомания, токсикомания)

Влияние некоторых тератогенных факторов, например, лекарственных препаратов, можно предсказать экспериментально. Для других факторов такие исследования в отношении человека в принципе невозможны, хотя и не исключены, правда в таком случае исследования проводят уже пост фактум.

При таких исследованиях  было выявлено, что, например, прием талидомида, вызывал уродства не у всех детей, матери которых принимали этот препарат. Для одних эмбрионов действие талидомида прошло совершенно бесследно, а другие получили тяжелые врожденные уродства. Почему же такое произошло? Какие условия влияли на характер и степень выраженности врожденных уродств?

Впервые частичный ответ  на этот вопрос, сам того не подозревая, нашел русский ботаник П.И.Броун. Работая с сеянцами злаков, всходами кортофеля и некоторыми другими растениями, он пришел к выводу, что в развитии растений существуют периоды, когда организм более или менее стоек к действию различных внешних агентов, и периоды, когда чувствительность к тем же агентам значительно повышается. Периоды, в которых чувствительность к тератогенным фактором была повышена, он назвал "критическими".

В 1921 года Ц.Стоккард предложил различать такие критические периоды и в развитиии животных. Индивидуальное развитие, по воззрениям Стоккарда, представляет собой ряд последовательных этапов, различающихся скоростями развития органов или их систем. Наибольшая скорость развития наблюдается в критические, узловые периоды эмбриогенеза, такие, как имплантация, образование плаценты или нервной системы, формирование конечностей и др.

На ранних стадиях эмбриогенеза критические периоды относятся  к развитию всего организма, позднее  они выявляются в развитии отдельных  органов — тех, которые в данный момент претерпевают наиболее активные формообразовательные процессы. Внешние  факторы, к которым организм (или  отдельный орган) весьма чувствителен в определенные периоды, могут существенным образом влиять на его развитие. Причем различные факторы, действующие  в одном и том же периоде, могут  вызывать сходные отклонения. И наоборот, один и тот же фактор, действующий  на различных этапах, вызывает различные  изменения.

Три основных положения Стоккрада

1. один и тот же тератоген при воздействии на разных стадиях развития может вызывать различные аномалии;
2. одна и та же аномалия может быть следствием действия разных тератогенов;
3. тип аномалии зависит от стадии развития

в то время приняли не все исследователи. Ныне теория критических  периодов не кажется такой однозначной, как несколько десятилетий назад. Однако следует отметить, что не все исследователи признают объяснение критических периодов в том виде, как их сформулировал автор теории.

Сейчас не подлежит сомнению, что

• эмбрион более чувствителен к внешним воздействиям, чем взрослый организм (убедительнейший пример того — влияние талидомида)
• на протяжении всей беременности восприимчивость зародыша и плода к действию чужеродных факторов различна: на одних сроках беременности действие тератогена может быть максимальным и вызывать гибель зародыша или формирование анатомических уродств, на других - оно может быть минимальным или отсутствовать совсем.
• Можно также утверждать, что на ранних этапах развития повреждаемость закладок различных органов зародыша очень высока, но со временем, после формирования органов, она понижается в плане анатомических уродств, но повышается в плане функциональных нарушений.

Весьма важным обстоятельством  является тот факт, что понижение  это не монотонное: на общем фоне падения чувствительности к действию альтерирующего (лат. alteratio — изменение) фактора обнаруживаются короткие периоды (обычно называемые критическими), когда чувствительность зародыша к такому фактору резко возрастает.

Краткосрочное возрастание  чувствительности в эти периоды  эмбриология объясняет тем, что  именно в данные моменты в зародыше происходят важнейшие формообразовательные процессы, определяющие судьбу зачатков отдельных органов или зародыша в целом. Это, например, первые деления  дробления зиготы, имплантация, плацентация, начало образования нервной системы или закладка других крупных систем органов (см. табл.).

Примечание к  таблице (согласно современным представлениям о тератогенезе):

• В первые две недели развития воздействие внешних тератогенов обычно приводит к гибели зародыша;
• с 3-й по 8-ю недели - к крупным морфологическим отклонениям;
• начиная с 9-й недели у зародыша, как правило, возникают физиологические дефекты и малые морфологические отклонения.

Красным отмечены стадии наибольшей, серым - наименьшей чувствительности зародыша к тератогенам.

Согласно современным  представлениям, внешние факторы-тератогены, действующие в периоды раннего эмбрионального развития, приводят либо к гибели зародыша, либо к аномалиям его строения. Антенатальная (то есть до рождения) гибель у человека, вызванная нарушениями внутриутробной жизни, достигает 70 процентов. То есть из каждых десяти зачатий семь заканчиваются смертью зародыша. К счастью (если здесь вообще уместно это слово), большинство зародышей гибнет в первые дни своего существования; в качестве основной причины этого называют патологию первых делений дробления зиготы и нарушения имплантации.

Аномалии развития, уродства, возникают главным образом в  период органогенеза, то есть тогда, когда  согласно теории критических периодов, закладки органов наиболее активно  развиваются: когда они возникают  из группы малоспециализированных клеток, устанавливаются их форма, соотношения частей. Органогенез заканчивается в основных чертах примерно к началу третьего месяца беременности; это обстоятельство позволило одну из статей, посвященных тератологии и опубликованную в научном журнале, назвать "Эмбриогенез: два хороших месяца для хорошей жизни".

Формулировка, может быть, излишне категоричная и односторонняя, но, безусловно, первые два месяца являются важнейшими в развитии эмбриона человека. Здесь нельзя не отметить и то, что первые две-две с половиной недели развития, которые играют, пожалуй, главную роль в судьбе зародыша, обычно еще не воспринимаются женщиной как беременность, поэтому в этот период для нее особенно велика опасность подвергнуться нежелательному воздействию — безвредному для взрослого и поэтому не принимаемому всерьез, но пагубному для зародыша.

Односторонность представлений  о "двух хороших месяцах" заключается  в том, что и последующие месяцы чрезвычайно важны для нормального  развития плода. Не подлежит сомнению, что тератогенные воздействия в плодном периоде приводят к различным функциональным отклонениям, в том числе к нарушениям психики и поведенческих реакций, к нарушениям обмена веществ и другим отклонениям, не носящим выраженный анатомический характер. Об этом не следует забывать. В последние годы даже появилась новая ветвь науки об уродствах — тератология поведения.

Более того, крайне важным является и период, предшествующий "двум хорошим  месяцам": от того, в каких условиях созревают половые клетки, будет  зависеть очень многое. Формирующиеся  гаметы легко подвергаются патологическим воздействиям. Более подробно это  рассмотрено в связи с действием  одного из самых доступных и добровольно  используемых тератогенов — алкоголя.

Тератогенные факторы.

 
а) химические вещества, лекарственные  препараты, противоопухолевые препараты, б) инфекции, в) ионизирующее излучение, г) генетические заболевания, д) экстрагенитальные заболевания матери.

Химические соединения и лекарственные средства, обладающие тератогенным действием на плод.

Алкоголь - перинатальная  задержка роста плода, задержка 
общего развития, множественные аномалии суставов, пороки 
сердца. 
Аминонтерин (метиламияоптерин) - низкий рост, наруше- 
ния окостенения черепа, гипертелоризм, маленькие и низко посаженные уши, микрогнатия, расщепленное или готическое небо, гидроцефалия, миеломенингоцеле 
Бифевилы полихлорированные - замедление внутриутробного роста, пигментация кожи, экзофтальм, гиперплазия десен, обызвествление черепа, отставание в умственном и психическом развитии. 
Бусульфан - расщепление веба, дефекты зрения, гидронефроз, односторонняя агнезия почки. 
Вальпроевая кислота - патология развития нервной трубки, расщепление губы, пороки сердца и мочеполовой систем, дефекты лица и костей скелета. 
Варфарин - хондродисплазия осевого скелета, проксималь-ных отделов бедренных костей, пяточной кости, гипоплазия носа, нарушения ЦНС - умственная отсталость, судороги, микроцефалия, атрофия зрительного нерва (при воздействии во II и Ш триместрах беременности). 
Дифенилгидантоин -физическая и умственная отсталость, микроцефалия, птоз, сплющенная переносица, гипоплазия ногтей, черепно-лицевые аномалии и аномалии пальцев. 
Диэтилстильбэстрол - анатомические и функциональные дефекты женских половых органов. 
Изотретнвоин - дефекты ЦНС, паралич лицевых нервов, глухота, врожденные пороки сердца. 
Литий - пороки сердца, аномалии магистральных сосудов. 
Органическая ртуть - судороги, задержка психомоторного развития, церебральный паралич, слепота, глухота. 
Прогестииы - глиторомегалия, гипоспадия, пороки сердца. 
Свинец - выкидыши, высокая перинатальная смертность, задержка роста и развития плода. 
Талидомид - недоразвитие конечностей, фокомелия, аномалии ушных раковин и носа, пороки развития сердца и легких, стенозы пищевода и двенадцатиперстной кишки, атрезия желудочно-кишечного тракта. 
Тестостерон - маскулинизация плода женского пола (кли-торомегалия, сращение больших половых губ). 
Тетрациклин - желтая окраска и хрупкость молочных зубов. 
Тиомочевины соединения - угнетение функции щитовидной железы. 
Триметадион - умственная отсталость, пороки сердца, характерные черты лица - короткий нос с широкой и низкой переносицей, выступающий лоб, скошенные брови, слабо развитый завиток ушной раковины. 
Хлорамбуцил - агенезия одной почки и мочеточника. 
Циклофосфамид - отсутствие пальцев на ногах и уплощение переносицы.

Возбудители инфекционных заболеваний обладают тератогенным эффектом.

 
Воздействие на плод вирусных инфекций является одной из частых причин развития врожденных дефектов. 
В случае заражения краснухой в сроки беременности 2-4 недели вероятность развития аномалий плода составляет 50%, 5-8 недель -22%, 12-16недель -до 10%. У плода возникают: пороки развития нервной и сердечно-сосудистой систем, слепота и глухота. 
Вирус простого герпеса передается от больной матери плоду в 0,02 %; пороки развития встречаются еще реже, возможно, из-за того, что инфицирование в первом триместре беременности обычно приводит к гибели плода. 
Вирус ветряной оспы (рецидив заболевания называют опоясывающим лишаем). Трансплацентарная передача вируса плоду в первом триместре происходит в 5% случаев, в третьем - до 24%. При опоясывающем лишае инфицирования плода не происходит. Пороки развития чаще возникают при первичном инфицировании в первые 20 недель беременности. Это гипоплазия верхних конечностей, нижней челюсти, грудной клетки, рудиментарные пальцы, косолапость, пороки ЦНС. 
Вирус эпидемического паротита редко приводит к аномалиям развития плода. Однако возможны: фиброэластоз эндокарда, пороки развития мочеполовой системы, ушей и глаз. 
Энтеровирусы. Инфицирование матери вирусом Коксаки вызывает гибель плода или пороки развития в 40% случаев. У выживших детей возможны: пороки сердца, гепатит, панкреатит, некроз коры надпочечников. 
Токсоплазма. Внутриутробное заражение плода возможно 
у 30% инфицированных беременных, из них серьезные пороки развития встречаются до 9%. 
Все дети, рожденные женщинами с первичной или вторичной стадиями сифилиса, бывают инфицированы, однако клинические проявления отмечены у половины новорожденных: сифилитическая пузырьчатка, диффузный сифилитический инфильтрат, псевдопаралич Парро (резкие боли при движении, обусловленные гуммами в эпиметафизах длинных трубчатых костей). Поздний врожденный сифилис проявляется в возрасте 5-14 лет триадой Хатчинсона (паренхиматозный кератит, лабиринтная глухота, поражения зубов).

 
Опасность ионизирующего излучения.

 
Никаких пороговых доз в отношении  проникающей радиации не существует. Однако принято считать безвредной дозу облучения в 5-10 рад, при 10-25 рад - возможно повреждающее действие на плод, при воздействии более 25 рад - рекомендуют прерывание беременности. 
Радиоактивный йод, введенный в организм матери для исследования внутренних органов, может привести к задержке развития щитовидной железы плода.

Фенилкетонурия.

 
Фенилкетонурия - генетическое заболевание, связанное с дефицитом фенилаланингидроксилазы, фермента, участвующего в превращении фенилаланина в тирозин. Высокое содержание фенилаланина в сыворотке крови матери приводит к возникновению пороков развития плода: микроцефалии и порокам сердца.

Экстрагенитальные заболевания матери на плоде.

 
Сахарный диабет I типа у матери в 22% случаев приводит к развитию пороков сердечно-сосудистой системы, почек, желудочно-кишечного тракта, ЦНС, костей скелета, недоразвитию нижней части тела с гипоплазией нижнего отдела позвоночника и нижних конечностей. Степень риска можно оценить по уровню гликозилированного гемоглобина в I триместре беременности. Риск возрастает при уровне, превышающем норму на 8% и более.

Диспластическне признаки и синдромы.

 
Аплазия (агенезия) - полное врожденное отсутствие органа или части его. Чтобы подчеркнуть не только отсутствие органа, но и его зачатка, пользуются термином "агенезия". 
Атрезия - полное отсутствие канала или естественного отверстия. 
Гипоплазия - недоразвитие органа, проявляющееся дефицитом массы или размеров органа. 
Гиперплазия - увеличенная относительная масса (относительная масса - отношение абсолютной массы органа к абсолютной массе тела в процентах) или размеры органа за счет увеличения количества (гиперплазия) или объема (гипертрофия) клеток. 
Гигантизм - увеличенная длина тела. 
Гетеротопия - наличие клеток, тканей или целых участков органа в другом органе или в тех зонах того же органа, где их быть не должно (обнаруживаются под микроскопом). Их иногда называют хористиями (греч. - отделимый, отделяющийся) в отличие от гамартий (греч. - ошибка, неправильность), под которыми понимают неправильное соотношение тканей, сопровождающееся опухолевидными разрастаниями. 
Гетероплазия - нарушение дифференцировки отдельных типов ткани (например, клеток плоского эпителия пищевода в дивертикуле Меккеля). Гетероплазию необходимо отличать от метаплазии - вторичного изменения дифференцировки тканей, связанного обычно с хроническим воспалением. 
Деформации - врожденные пороки, возникающие в результате механического воздействия (аномалии строения матки, маловодие, многоплодие, фиброз матки, аномалии внутриутробного расположения плода) на нормально формирующийся плод. 
Днзрупции (разрушения) - врожденные пороки, возникающие в нормально развивающихся органах под воздействием инфекционных агентов, механических повреждений (амниоти-ческие перетяжки) или сосудистой окклюзии. 
Мальформация - врожденный порок, возникающий при неправильном формировании структур (проявления генных или хромосомных аномалий, эффект тератогенов, многофакторных заболеваний). 
Неразделение (слияние) органов или двух симметрично или асимметрично развитых однояйцевых близнецов. Неразделившиеся двойни называют пагами с указанием места соединения (торакопаги, краниопаги и т.п.). Название пороков при неразделении конечностей или их сегментов начинается с греческой приставки "вместе" - синдактилия, симподия (неразделение пальцев, нижних конечностей). 
Персистирование - сохранение эмбриональных структур, в норме исчезающих к определенному периоду развития (открытый артериальный проток или овальное окно у ребенка в возрасте старше 3 месяцев). Одной из форм является дизрафия (арафия) - незаращение эмбриональной щели (губы, неба, позвоночника, уретры). 
Синдром - совокупность внешних и внутренних, морфологических и функциональных аномалий и врожденных пороков, вызванных одним этиологическим фактором (например, синдром Дауна). 
Стеноз - сужение канала или отверстия.

Сроки развития врожденных пороков.

 
Последствия вредных воздействий  на плод во многом зависят от срока  беременности. На ранних сроках (до 11 дня  геста-ции) концептус либо погибает, либо продолжает нормально развиваться. Возникновение пороков развития наиболее вероятно во время эмбрионального периода (с 11 по 57 день после зачатия), когда системы и органы проходят стадию формирования и дифференцировки. 
ЦНС: аненцефалия - 26 дней, 
менингомиелоцеле - 28 дней. 
Лицо: расщелина верхней губы - 36 дней, боковые кисты шеи - 8 недель, расщелина верхней челюсти - 10 недель. 
Шея: атрезия пищевода - 30 дней, 
пищеводно-трахеальные свищи - 30 дней, серозная киста задней поверхности шеи - 40 дней. 
Живот: атрезия и свищи прямой кишки - 6 недель, диафрагмальная грыжа - 6 недель, атрезия двенадцатиперстной кишки - 7-8 недель, незавершенный поворот кишечника - 10 недель, 
омфалоцеле - 10 недель, дивертикул Меккеля - 10 недель. 
Сердце: транспозиция крупных сосудов - 34 дня, 
дефект межжелудочковой перегородки - 6 недель, дефект межпредсердной перегородки - 6 недель, открытый артериальный проток - 9-10 месяцев. 
Мочеполовая система: экстрофия мочевого пузыря - 30 дней, непроходимость мочеиспускательного канала - 9 недель, двурогая матка - 10 недель, гипоспадия - 12 недель, крипторхизм - 7-9 месяцев. 
Конечности: недоразвитие поясничного и крестцового отделов позвоночника - 21 день, аплазия лучевой кости - 38 дней, синдактилия - 6 недель, симподия - 6 недель.