Разработка состава и технологии таблеток натрия алендроната

РАЗРАБОТКА  СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК НАТРИЯ АЛЕНДРОНАТА 

Введение

      Согласно  определению, принятому Всемирной  организацией здравоохранения, остеопороз объединяет группу метаболических заболеваний  скелета, характеризующихся снижением  массы костей, нарушением их архитектоники  с последующим повышением ломкости и развитием переломов. У больных  с остеопорозом костная ткань  утрачивает не только минеральные, но и органические компоненты. В настоящее  время выявлено значительное число  факторов риска развития остеопороза  и остеопоротических переломов. К немодифицируемым (неуправляемым) факторам риска относятся женский  пол, белая раса, возраст старше 65 лет, наличие остеопороза и/или  переломов при низком уровне травматизации  у родственников первой степени  родства, предшествующие переломы, гормональные факторы (бесплодие, ранняя менопауза, овариэктомия), прием глюкокортикоидов, длительная иммобилизация. Модифицируемыми  факторами развития остеопороза  являются: низкая масса тела, стиль  жизни (злоупотребление курением, алкоголем, гиподинамия и низкая физическая нагрузка, дефицит витамина D) и особенности питания (низкое потребление кальция). Для лечения и профилактики остеопороза широко используют лекарственные средства с преимущественным угнетением костной резорбции, к которым относятся бисфосфонаты. В Республике Беларусь эффективные средства для профилактики и лечения метаболических нарушений костного скелета не производятся, за исключением препаратов кальция. Производные бисфосфонатов ввозятся в страну из-за рубежа: России, Швейцарии, Румынии, Израиля. С целью импортозамещения, в рамках выполнения Государственной научно-технической программы «Аминокислоты», в научно-исследовательском институте физико-органической химии Национальной Академии Наук Республики Беларусь (НИИФОХ) была разработана оригинальная методика синтеза производного бисфосфоната – натрия алендроната. Так как процесс лечения метаболических остеопатий требует применения лекарственных средств в течение нескольких месяцев, наиболее удобными лекарственными формами в этом случае являются лекарственный формы для перорального применения.

      Цель  настоящего исследования: разработка состава и технологии производства таблеток натрия алендроната 0,01 г.

      Для решения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- оценить влияние  вспомогательных веществ на технологические  свойства таблеточной массы и  таблеток;

- изучить зависимость  показателей качества таблеток  от способа их производства;

- выявить взаимосвязь  между показателями качества  таблеток. 
 

Материалы и методы

      В работе использовали фармацевтическую субстанцию натрия алендроната производства НИИФОХ НАН Республики Беларусь. Было получено 5 таблеточных смесей натрия алендроната, различающихся природой и количеством вспомогательных  веществ. Составы №1-3 содержали лактозу  и МКЦ в соотношении 7,7:1, №4 – 1:1, состав №5 не содержал лактозу. В таблеточную  смесь №2 входил аэросил, №3 – тальк. Все смеси содержали крахмал  и магния стеарат. Технологические свойства таблеточных смесей и гранулятов определяли в соответствии с Государственной Фармакопеей Республики Беларусь: насыпную плотность до усадки и после усадки изучали с помощью стеклянной воронки с диаметром выходного отверстия 5,5 мм с виброустройством, распадаемость таблеток исследовали на лабораторном идентификаторе распадаемости «качающаяся корзинка», определение прочности таблеток на истирание проводили в барабанном истирателе, прочность таблеток на сжатие исследовали пружинным динамометром, однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства определяли с использованием методики высокоэффективной жидкостной хроматографии с предколоночной дерификацией, на приборе Agilent 1100 Series с флуоресцентным детектором. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью компьютерной программы Microsoft Excel.

Результаты исследования

      Установлено, что природа и количество вспомогательных  веществ оказывают существенное влияние на сыпучесть таблеточных  смесей натрия алендроната (сыпучесть  состава №5 в 2,6 раза выше сыпучести  состава №2). Влияние вспомогательных веществ на насыпную плотность до и после усадки выражено в меньшей степени: максимальное значение насыпной плотности до усадки было выше минимального в 1,06 раза; насыпной плотности после усадки – в 1,16 раза. Для дальнейших исследований были выбраны составы 1, 4 и 5, обладающие лучшими показателями сыпучести, из которых были получены таблетки прямым прессованием. Установлено, что с увеличением содержания МКЦ в таблетках увеличивалась их прочность на сжатие и прочность на истирание. Наблюдалось также удлинение времени распадаемости, при этом для составов 4 и 5 это время превышало нормы.

      Однако, сыпучести 5,3 г/с (состав 5) оказалось  недостаточно для получения таблеток удовлетворительного качества прямым прессованием на оборудовании РУП «Гродненский завод медицинских препаратов», так как она не укладывались в  нормы по показателю однородность содержания действующего вещества в единице  дозированного средства. В связи с этим таблетки получали методом влажного гранулирования. В качестве склеивающей жидкости использовали крахмальный клейстер 1% и 3%. Гранулы, полученные увлажнением 1% раствором крахмального клейстера, от небольших физических нагрузок разрушались. Для дальнейших исследований выбран 3% крахмальный клейстер. Были приготовлены 3 смеси, отличающиеся общим содержанием крахмала. Установлено, что увеличение содержания крахмала с 4,1% до 23,5% практически не влияло на сыпучесть гранулята, снижало прочность таблеток на сжатие (от 102 до 18 H) и значительно улучшало распадаемость таблеток (с 14 до 0,8 мин).

Учитывая требования Государственной  Фармакопеи Республики Беларусь к прочности таблеток на сжатие (не менее 20 H при диаметре 7 мм), таблетки удовлетворительного качества возможно получить из состава №2.

      Проведены исследования по определению влияния  давления прессования на показатели качества модельных таблеток натрия алендроната. Установлено, что увеличение давления прессования в диапазоне  от 60 до 120 МПа приводило к росту  прочности таблеток на сжатие. Дальнейшее увеличение давления прессования привело  к снижению прочности таблеток. При  этом таблетки удовлетворительной прочности  были получены уже при низком исследуемом  давлении – 60 МПа. Увеличение давления прессования способствовало удлинению времени распадаемости таблеток от 6,7 мин при 60 МПа до 13,5 мин при 120 МПа. Дальнейшее увеличение давления до 140 МПа привело к сокращению времени распадаемости до 10,8 мин.

Заключение

      Для производства таблеток натрия алендроната  на оборудовании РУП «Гродненский завод  медицинских препаратов» может  использоваться метод влажного гранулирования. Показано, что природа (крахмал, МКЦ, лактоза, аэросил, тальк) и количество вспомогательных веществ влияют на технологические свойства таблеточных смесей, гранулятов и таблеток натрия алендроната. Определено, что таблетирование можно осуществлять при низких давлениях прессования (60-80 Н). Линейный характер взаимосвязи прочность таблеток на сжатие – распадаемость в области рабочих давлений позволяет прогнозировать распадаемость (R²=0.9763).