Открытие (история) кортикостероидов и их роли в лечении заболеваний (Аддисон, Хенч, Кендалл, Рейчиштейн)

                             Содержание.

1. История открытия……………………………………………….3
2. Механизм действия………………….…………………………..3
3. Основные методы лечения……………………………….……..4
4. Побочные явления………………………………………………6

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ

Препараты этой группы являются единственными лекарственными средствами, обладающими сочетанием ярких и быстропроявляющихся  противовоспалительных и иммунодепрессивных свойств и, таким образом, оказывающими разносторонний эффект на иммунопатологический процесс при ревматических и  некоторых других заболеваниях.

Открытие кортизола  Е. Кендаллом и О. Уинтерштейнером  в 1937 г., и его первый синтез Рейчиштейном в 1938 г. открыли возможность профессору С. Хенчу впервые использовать это  вещество в 1948 г. для лечения пациентов  с ревматическими воспалительными  заболеваниями суставов.

 
Кортизол, в повседневном обиходе  часто называемый «кортизоном», относится  к классу гормонов известных как  «кортикостероиды».

 
Гормон - слово греческого происхождения, означающее «приводящий в действие». 
Представляет интерес история открытия лечебного эффекта и внедрения глюкокортикостероидов, за что Хенч и Кендалл были удостоены Нобелевской премии.

Еще в 1929 г. Хенч обратил внимание на то, что у  одного больного ревматоидным артритом наступило резкое улучшение в  период заболевания желтухой. Это  наблюдение было в последующем подтверждено на большой группе больных с желтухой и повышением в крови прямого  билирубина. Далее Хенч и его коллеги  в клинике Мэйо обратили внимание на то, что беременность иногда также  улучшает течение ревматоидного  артрита с последующим ухудшением в послеродовом периоде.

Возникло предположение, что ремиссия при желтухе и  беременности обусловливается одним  и тем же фактором – “антиревматической субстанцией Х”. Позже стало очевидным, что оба состояния оказывают  благотворное действие на ряд других заболеваний, включая бронхиальную астму.

В результате общения  между Хенчем и Кендаллом и  поисков “субстанции Х” они постепенно пришли к выводу о возможной роли производных кортикостерона. 21 сентября 1948 г. больному РА была сделана инъекция достаточно большой дозы кортизона  с ярко выраженным эффектом, что  и положило начало современной эре  кортикостероидной терапии.

Основным представителем глюкортикоидов (ГК) или кортикостероидов в организме является кортизол. Продукт  его метаболизма — кортизон —  первый искусственный синтезированный  глюкокортикоид, ставший исходной базой  для синтеза многих производных. ГК хорошо всасываются, поэтому в  ревматологии наиболее распространено их пероральное применение, хотя многие препараты выпускаются в виде ампульных форм для парентерального (в том числе и внутрисуставного) применения. В крови кортикостероиды  циркулируют в свободном и  связанном с протеином плазмы состоянии. В тканях организма они  быстро метаболизируются и в виде соединений с глюкуроновой и серной кислотой элиминируются преимущественно  через почки.

Механизм действия ГК многогранен. Противовоспалительный  их эффект связан со стабилизирующим  действием на биологические мембраны, уменьшением капиллярной проницаемости, что объясняет их яркий антиэкссудативный эффект. ГК стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные процессы в тканях, а вместе с тем уменьшает воспалительные реакции. В отличие от других противовоспалительных средств у них наиболее четко выражено антипролиферативное действие. ГК угнетают пролиферацию фибробластов и их активность в отношении синтеза коллагена, а следовательно, и склеротические процессы в целом.

Иммунодепрессивный  эффект ГК зависит от избирательного торможения функции и развития иммунокомпетентных лимфоидных клеток и не обусловлен частным проявлением неспецифического цитостатического действия, свойственного  почти всем другим иммунодепрессантам. Под влиянием ГК происходит уменьшение размеров лимфоидных органов, разрушение образования средних и малых  лимфоцитов тимуса, угнетение образования  антител и иммунных комплексов.

Появились данные о механизмах действия глюкокортикоидов на уровне генов, кодирующих синтез белков, учавствующих в развитии воспаления. Так, глюкокортикоиды ингибируют экспрессию генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), металлопротеиназ (коллагеназа, стромедизин и др.), активатора плазминогена, циклооксигеназы, синтетазы окиси азота и усиливают  экспрессию генов ингибитора активатора плазминогена, липокортина, нейтральных  эндопептидаз и рецепторов для некоторых  гормонов и цитокинов. Важное свойство активности глюкокортикоидов – ингибиция  экспрессии и функциональной активности Fc и СЗ рецепторов мононуклеарных фагоцитирующих клеток ретикулоэндотелиальной системы. Об эффекте глюкокортикоидов на механизмы  иммунорегуляции свидетельствует  их способность подавлять транскрипцию или усиливать деградацию генов  ИЛ-2 и ИЛ-2 рецепторов, которые занимают центральное место в механизмах иммунного ответа, а также подавлять  экспрессию молекул I и II классов главного комплекса гистосовместимости, принимающих  участие в Т-клеточном распознавании  антигенов. Наконец, глюкокортикоиды  снижают экспрессию молекул адгезии (Е-селектин и межклеточная молекула адгезии-I) на мембранах эндотелиальных клеток, стимулированных ИЛ-1, и таким  образом подавляют миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. Этот эффект глюкокортикоидов позволяет объяснить снижение резистентности больных к инфекции и развитие лейкоцитоза на фоне глюкокортикоидной  терапии.

Лучшими среди  современных синтетических ГК по стойкости и выраженности лечебного  эффекта, а также по переносимости  являются преднизолон и преднизон. Триамсинолон (полькортолон), хотя он в  несколько меньшей степени задерживает  в организме натрий и воду, вызывает у ряда больных похудение, слабость, мышечные атрофии, более часто гастродуоденальные язвы и вазомоторный синдром с  ощущением прилива крови к  голове. Поэтому для длительного  применения препарат непригоден. Дексаметазон (дексазон) может приводить к значительной задержке жидкости в организме с  развитием недостаточности кровобращения. Кортизон в настоящее время практически  не применяется в связи с меньшей  эффективностью и худшей переносимостью препарата больными.

Основной метод  лечения ГК — прием препаратов внутрь. При этом следует учитывать, что по активности таблетки каждого  из препаратов приблизительно эквивалентны. Одна таблетка преднизолона и преднизона содержит 5 мг, триамсинолона и метилпреднизолона (урбазона) — 4 мг, дексаметазона (дексазона) и бетаметазона — 0,75 мг. Следовательно, при необходимости замены одного препарата другими следуют правилу: “таблетка за таблетку”. В литературе, как правило, при описании доз и схем лечения расчет идет на традиционные преднизолон и преднизон.

При внутримышечном и внутривенном введении ГК их действие оказывается гораздо более кратковременным  и в большинстве случаев недостаточным  для проведения длительного лечения. В последние годы предприняты  удачные попытки создания парентеральных препаратов пролонгированного действия: бетаметазона (целестона) и триамсинолона (кеналог), используемых не для активного  подавляющего лечения, а в основном в качестве средств поддерживающей гормональной терапии или для  внутрисуставного введения при хроническом  артрите.

Основным и  по существу единственно правильным методом назначений ГК в ревматологии является применение в начале курса  лечения достаточно больших доз  гормонов (адекватно активности данной болезни) с их последующим постепенным  снижением. Дозы и темпы их снижения при разных заболеваниях совершенно различны; неодинаковы также реакции  организма на прекращение гормонотерапии. ГК можно назначать в комбинации с другими антиревматическими препаратами, а при необходимости — с  любыми другими лекарственными средствами.

В последние  годы в ревматологии получила распространение  пульс-терапия сверхвысокими дозами глюкокортикоидов. С этой целью обычно применяют метилпреднизолон (солю-медрол), который вводят внутривенно по I г/сут на протяжении 3 дней. Курсы  пульс-терапии повторяют 1 раз в  месяц; первоначально этот метод  использовали для купирования кризов отторжения пересаженных органов. В  настоящее время его применяют  для лечения тяжелых форм нефрита, системной красной волчанки, ревматоидного  артрита. Пульс-терапия не заменяет пероральный прием глюкокортикоидов, но позволяет назначать их в меньших  дозах и быстрее довести дозу до поддерживающей, а соответственно предупредить развитие осложнений. Пульс-терапия  метилпреднизолоном достаточно хорошо переносится. Основными побочными  эффектами ее являются тахикардия, повышение АД, артралгии, миалгии.

Альтернативой системному может быть местное применение глюкокортикоидов (понятно, что речь не идет о диффузных заболеваниях соединительной ткани и других системных  заболеваниях). Местно глюкокортикоиды  назначают при болезнях кожи (бетаметазона натрия фосфат и валерат, дексаметазон, метилпреднизолона ацетат, клобетазола  пропионат, дезоксиметазон и др.), глаз (дексаметазон, преднизолона ацетат, фторметолон), тяжелых формах аллергического ринита (флюнизолид), ревматоидном артрите, протекающем  с поражением крупных суставов (метилпреднизолон, триамцинолона ацетонид). В пульмонологии  большую популярность завоевали  ингаляционные глюкокортикоиды (бетаметазона дипропионат, будезонид), появление  которых заставило пересмотреть подходы к лечению бронхиальной астмы. Если внутрь глюкокортикоиды  назначали лишь в крайнем случае, то ингаляционные глюкокортикоиды  сейчас рассматривают как средства первого ряда в лечении среднетяжелой  бронхиальной астмы. Следует отметить, что в легких глюкокортикоиды  хорошо всасываются и поступают  в кровь, однако особенностью ингаляционных  стероидов является низкая биодоступность, связанная с быстрым разрушением  их в печени. Благодаря этому даже длительная ингаляционная терапия  не приводит к серьезным осложнениям, хотя полностью исключить риск побочных эффектов вряд ли возможно. Все же в  данном случае польза от лечения явно перевешивает возможный риск побочных реакций.

Побочных явлений  кортикостероидной терапии при  коротких курсах почти не бывает. У  отдельных больных отмечается повышение  аппетита, прибавка массы тела, округление лица, эйфория, возбудимость, расстройство сна, иногда возникает ощущение тяжести или боли в эпигастральной области, изжога, умеренное повышение АД. При длительном назначении ГК, особенно больших доз (30-40 мг и более), эти побочные эффекты более часты и выражены; нередко развивается также синдром Кушинга с лунообразным округлением лица, ожирением гипофизарного типа, гипертрихозом, артериальной гипертонией, гипокалиемией, дистрофией миокарда, остеопорозом, астенией, появлением стрий. Эти явления обычно обратимы и исчезают после снижения доз или отмены препарата.

Наиболее опасно ульцерогенное действие ГК. Чаще язвы развиваются в двенадцатиперстной кишке, реже — в желудке и гораздо  реже — в тонком или толстом  отделе кишечника. Кортикостероидной  терапии присущ определенный риск развития остеопороза (в очень редких случаях  даже переломы и асептические некрозы  костей), хронических инфекций, в  том числе туберкулеза, так же как и опасность повышенного  распада (катаболизма) белков. Нужно  иметь в виду и диабетогенное  действие ГК, расстройства менструального цикла, задержку жидкости и натрия в  организме, повышенное выведение из организма калия и кальция, очень  редко — катаракты, психозы, кожные кровоизлияния, при длительном лечении  детей — нарушения роста и  процессов окостенения и запаздывания полового развития.

В большинстве  случаев побочные явления кортикостероидной  терапии поддаются коррекции  и не требуют отмены препарата. По показаниям назначают гипотензивные  или седативные средства, препараты  калия, мочегонные; обострение хронической  инфекции предупреждают назначением  адекватных доз антибиотиков. Катаболическое действие стероидов можно уменьшить  анаболическими средствами и препаратами  кальция.

При длительной, особенно многолетней, кортикостероидной  терапии развивается стойкая (хотя в принципе и обратимая) недостаточность  коры надпочечников, приводящая в ряде случаев к смерти в связи с  неожиданными стрессовыми ситуациями (травмы, операции и т.д.). Поэтому  даже при умеренной дополнительной нагрузке на надпочечники целесообразно  повысить суточную дозу ГК на одну таблетку, начиная за день до повышения нагрузки и к##ончая через день после  ее прекращения.

Оценивая в  целом кортикостероидную терапию  у больных системными заболеваниями  соединительной ткани, уместно привести слова Е.М. Тареева: “...стероидная терапия  трудна, сложна и опасна. Она не противодействует при коллагенозах какому-либо основному  патогенетическому (и, конечно, этиологическому) механизму. Гораздо легче начать стероидную терапию, чем прекратить ее, выйти из нее, тем более при  лечении больших коллагенозов. Отметим  также большое число осложнений и нередко возникающую зависимость  больного от определенной дозы гормона...”

Возвращаясь в  заключение к системному применению глюкокортикоидов, следует признать, что возможности этого метода лечения в какой-то мере исчерпаны. Совершенно очевидно, что в ближайшие  десятилетия они сохранят свое значение в клинической практике, но тем  не менее более актуальной представляется разработка принципиально новых  препаратов, оказывающих селективное  действие на иммунную систему и лишенных побочных эффектов глюкокортикоидов. 
 
 

Список  литературы: 

1. История медицины. Заблудовский Е. П,  - Медицина, 1981г
2. История медицины. Т. С. Сорокина – Медицина
3. Учебник История Медецины.Ю. П. Лисицын – Гэота-мед