Общие вопросы клинической фармакологии

лица с осложненным  аллергоанамнезом и другой лекарственной непереносимостью;

лица, уже получающие какие-либо лекарства;

представители некоторых профессий.

На последней  группе необходимо остановиться несколько  подробнее. Обычно подчеркивается невозможность  применения средств, уменьшающих остроту  внимания, скорость реакции у лиц, чья работа связана с повышенным риском. Однако следует подчеркнуть, что и другие эффекты способны создать значительные трудности в выполнении определенных профессиональных обязанностей. 

Например, блокада холинергических рецепторов способна вызвать мышечную слабость (не совместимую с физической работой) и сухость во рту (препятствующую работе лектора). Мочегонные невозможно использовать у лиц, чья работа не допускает произвольных перерывов (например, актеры или хирурги), а адреномиметики препятствуют выполнению работы, требующей высокой точности и тонкости движений.

Особо необходимо подчеркнуть, что, если при плановой терапии безопасность часто превалирует над эффективностью, то в ургентных состояниях безопасность отходит на второй план по сравнению с эффективностью.



3. Приемлемость для больного. 
В классическом представлении под приемлемостью понимается удобство (комфортность) для больного. Это достигается использованием препаратов в лекарственных формах для приема внутрь, обладающих длительным эффектом и не требующих многократного приема в течение суток, не обладающих взаимодействием с пищей и не требующих диетических ограничений, а также не нуждающихся в особых условиях хранения. При оказании неотложной помощи лекарства, которые можно назначать сублингвально, в целом обладают большей комфортностью, чем парентеральные формы, хотя иногда вкус препарата или приверженность больного к «уколам» ограничивает возможности рационализации терапии.

Можно выделить несколько групп факторов, которые у конкретного пациента ограничивают применение определенных лекарственных препаратов:

а) психологические или собственно комфортность для пациента (например, негативное отношение больного к необходимости несколько раз в день принимать лекарства делает препаратами выбора средства с однократным приемом; отрицательное отношение пациента к инъекциям вынуждает выискивать достаточно эффективные средства, назначаемые внутрь; зависимость больного от инъекций заставляет прибегать к инъекционным лекарственным формам даже тогда, когда вроде бы можно было бы обойтись и без них);

б) социальные – невозможность исключения факторов, несовместимых с приемом данного лекарственного средства – употребление алкоголя, вождение автомобиля и т. п.;

в) профессиональные (например, работа, не допускающая снижения внимания) и биологические (например, беременность и лактатция у женщин или снижение сексуальной потенции у мужчин) – более подробно эти аспекты разобраны выше (см. п. 2.Безопасность).

4. Взаимодействие лекарств. 
Хотя идеальным является лечение одного пациента одним препаратом, на практике редко удается достигнуть этого идеала. При выборе лекарственного средства необходимо учитывать возможность его взаимодействия с уже принимаемым лекарством или с параллельно назначаемыми препаратами. Важную роль играет взаимодействие лекарств с пищей, алкоголем, компонентами табачного дыма. И хотя рациональнее корригировать привычки больного, на практике чаще приходится подбирать лекарственные средства к существующим условиям.


5. Знакомство врача с препаратом и опыт работы с ним. Данная характеристика, относясь не столько к препарату, сколько к врачу, является достаточно субъективной, однако в ряде случаев может оказаться решающей. Хорошо известно, что в руках у опытного специалиста высоко эффективными и безопасными оказываются далеко не самые совершенные, но привычные лекарственные средства. Переход же к новым препаратам, требующим накопления опыта, может быть сопряжен не с увеличением, а с временным уменьшением как эффективности, так и безопасности терапии. Тем не менее, приверженность некоторых врачей к «старым, проверенным» средствам, как уже указывалось, являясь результатом привычки, может существенным образом негативно влиять на весь процесс лечения.

6. Стоимость препарата. 
Это один из важнейших факторов, влияющих на выбор лекарственного средства, вне зависимости от того, оплачивается ли лечение государством, страховой компанией или самим пациентом. Нередко финансовые возможности оказываются основным лимитирующим фактором при выборе лекарственного препарата. Понятно, что из двух лекарств с приблизительно одинаковой эффективностью и безопасностью рациональный подход подразумевает выбор более дешевого.

Однако, в ряде случаев отказ от эффективных или более безопасных средств, аргументированный материальными ограничениями, оказывается необоснованным. Во-первых, необходимо учитывать стоимость не упаковки или разовой дозы, а суточной и курсовой дозы. Например, стоимость 10 мг энапа в 1,5 раза больше стоимости 25 мг капотена, однако стоимость суточной дозы капотена в 75 мг более чем на 10% превышает стоимость суточной дозы энапа в 20 мг. По курсовым же дозам, учитывая разную эффективность и, следовательно, возможность разной длительности лечения, часто наблюдаются еще более выраженные различия. Во-вторых, стоимость лечения определяется стоимостью не только препарата, но и расходных материалов (шприцы, капельницы и др.) и средств, необходимых для совместного применения (например, растворители или анестетики). 

Кроме того, необходимо учитывать и препараты, используемые для профилактики известных побочных эффектов (противогрибковые препараты при лечении антибиотиками, мезатон при применении новокаинамида) или для коррекции развившихся осложнений терапии. В-третьих, в стоимость лечения необходимо включить затраты на лабораторные исследования, проводимые для контроля эффективности и безопасности терапии. В-четвертых, удорожанию лечения способствует использование средств и методов, требующих дополнительного труда медицинских работников (например, инъекции), который должен соответствующим образом оплачиваться. И, наконец, в-пятых, назначению более дорогого препарата нередко предшествует использование "доступного" по стоимости, но недостаточно эффективного или безопасного лекарства, что приводит к неоправданному дополнительному удорожанию лечения. В дополнение к этому, крайне трудно учесть потери, которые несутся в связи с утратой трудоспособности – непрямые затраты. Особо необходимо подчеркнуть, что критерий стоимости, существенный при плановом лечении, оказывается второстепенным при неотложной терапии.


Пятый шаг - Определение лекарственной формы, пути введения и режима дозирования. Эти характеристики лечения зависят от фармакокинетических характеристик лекарственного средства (см. раздел "Фармакокинетика") и цели терапии. Наличие различных лекарственных форм определяется свойствами фармакологического вещества, его растворимостью, всасываемостью, метаболизмом в печени, путями выведения и т.д. Так, в связи с высоким уровнем пресистемного метаболизма инсулин и гепарин могут вводиться только парентерально; беклометазон (альдецин, бекотид) применяется в виде ингаляций, а диклофенак (вольтарен и др.) выпускается для приема внутрь, для парентерального введения, в виде ректальных свечей и в форме мази. Если существует только одна форма данного лекарственного вещества, это может служить фактором, лимитирующим его использование. Если же у него существует несколько форм, то их выбор определяется необходимой скоростью достижения максимальной концентрации вещества в крови, ожидаемыми величиной этой концентрации и длительностью поддержания терапевтической концентрации, что зависит от цели терапии. На основе взаимоотношений фармакокинетики лекарства и цели терапии выбираются дозы и кратность введения (приема) препарата – т. е. режим дозирования.

Шестой шаг  – Информирование пациента. Данный этап способствует сотрудничеству врача  и пациента, что повышает эффективность  лечения. Пациент должен быть информирован обо всех возможных методах лечения. Ему нужно знать с какой целью назначается лекарство, какие изменения и как скоро произойдут ожидаемые изменения в состоянии здоровья, к чему приведет отказ от лечения, какие возможны осложнения, как их предупредить и что следует делать, если они появятся. Следует оговориться, что существуют неотложные состояния и ургентная терапия, при которых данный этап может осуществляться в абортированном виде или им следует пренебречь.


Седьмой шаг – Наблюдение за лечением.

А. Выбор критериев эффективности препарата. Каждое лекарство обладает спектром эффектов, из которых в конкретной ситуации интерес представляют только некоторые. Например, у бета-блокаторов могут использоваться гипотензивный, антиаритмический, отрицательные хроно- и инотропный эффекты, между тем, для оценки выражености действия препаратов этой группы на практике наиболее приемлем контроль степени урежения сердечного ритма. При использовании нитроглицерина, кроме собственно антиангинального эффекта, который может отсутствовать по многим причинам (утрата активности лекарства в связи с неправильным хранением, недостаточная доза, развитие на фоне ишемии очагов некроза или кардиалгия не связанная с миокардиальной ишемией), о наличии фармакологического эффекта можно судить по сопутствующим симптомам – некотором учащении сердцебиения, тенденции к снижению АД и легкой головной боли. 

При выборе критериев эффективности особую роль играют время развития ожидаемых эффектов и их последовательность. При сублингвальном приеме нитроглицерина антиангинальное действие наступает в течение 5 минут, при внутривенном ведении фуросемида для купирования отека легких снижение давления в легочной артерии и уменьшение одышки могут отмечаться уже через 3 минуты, а максимум диуреза – только через 30 минут; при применении антидепрессантов собственно антидепрессантный эффект достигается к концу третьей недели приема, в то время как побочные или сопутствующие эффекты (при прикме амитриптилина – тахикардия, сухость во рту, седативное действие) могут наблюдаться уже при первом приеме.

В.  Выбор критериев безопасности лечения. Как критерии эффективности позволяют оценить наличие или отсутствие ожидаемых эффектов, так критерии безопасности дают возможность своевременно получить информацию о побочном действии лекарственного средства. При этом необходимым условием обеспечения безопасности является активное выявление возможного побочного действия в отличие от пассивной констатации развития осложнений, которая, как правило, осуществляется с опозданием. В большинстве случаев обилие возможных побочных эффектов не позволяет проводить динамический контроль возникновения их всех. Поэтому в каждом конкретном случае выделяются наиболее вероятные и наиболее тяжелые побочные эффекты (гипотония и внутрижелудочковые блокады, асистолия или желудочковая тахикардия при применении новокаинамида; апноэ при введении сернокислой магнезии и т. д.). Для выявления их первых проявлений или предшественников и ведется наблюдение (постоянный контроль АД, динамическая регистрация ЭКГ, выявление первых признаков дыхательного дискомфорта и т. п.). Их своевременное выявление позволяет свести к минимуму нанесенный вред, прекратив введение препарата и проведя соответствующие корригирующие мероприятия.

Г. Фармакологическая проба или пробное лечение. После определения критериев эффективности и безопасности целесообразно на практике оценить адекватность выбранного лекарственного препарата данному клиническому случаю. В идеальных условиях для этого проводится фармакологическая проба – оценка эффективности и безопасности лечения в специально моделируемых условиях. Например, при подборе антиангинальной терапии проведение фармакологических проб с нитратами, бета-блокаторами и др., а также с их комбинациями в условиях парных нагрузочных тестов позволяет наиболее быстро подойти к эффективному и безопасному лечению. Однако в большинстве случаев невозможность моделирования необходимых ситуаций вынуждает прибегать к пробному лечению, то есть к назначению определенной дозы препарата на некоторый срок (которые зависят от клинической ситуации и выбранного средства), после чего, оценив эффективность и безопасность, можно сделать вывод об адекватности выбора препарата, лекарственной формы и режима дозирования. По результатам фармакологической пробы или пробного лечения проводится коррекция дозы, после чего приступают к собственно лечению.

Д. Оценка эффективности и безопасности проводимой (проведенной) терапии. При отсутствии эффекта (в соответствии с критериями эффективности) или наличии недопустимого побочного действия (учтенного или неучтенного в критериях безопасности) весь путь выбора лекарственного средства повторяется, начиная с проверки правильности диагноза.