Нейролептики

   ФГОУ  ВПО «Московская Государственная  академия

   ветеринарной  медицины и биотехнологий им. К. И. Скрябина» 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

   Реферат

   по фармакологии

   на  тему:

   «Нейролептики» 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

   Выполнила:

   Проверила:

   Кузнецова М. И. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

   Москва 2007.

План: 

1. Введение………………………………………………………………………….3

2. Бензодиазепины………………………………………………………………….4

3. Заключение………………………………………………………………………10

4. Список используемой литературы……………………………………………..11 

   Введение.

   Нейролептические  вещества.

   Нейролептики (neuroleptica) – лекарственные вещества, ослабляющие реакцию центральной нервной системы на экзогенные и эндогенные раздражители. Это влияние хорошо отражено при неврозах и отрицательных эмоциях у животных. По строению нейролептики относятся к разным химическим группам - фенотиазины, тиоксантеры, бутирофеноны и др. Но для большинства их характерно общее строение из трех звеньев: 1. ароматическая часть, 2. углеводный мостик и 3. концевая аминогруппа.

   Наиболее  типичным в их действии является успокаивающее  влияние и одновременно ослабление реакции на все раздражители, вызывающие беспокойство, агрессивность и особенно страх; в более высоких дозах действуют снотворно и даже наркотически, однако влияние в этих направлениях своеобразное, и их используют только для потенцирования и пролонгирования действия наркотиков и снотворных препаратов. Отдельные нейролептики подавляют активность адренергических или холинэргических нервов, а также активность серотонина, гистамина.

   Первичный механизм действия нейролептиков точно  не установлен. Критерием действия являются медленно изменяющиеся реакции животных – поведенческие, электрофизиологические, нейрохимические и др. Весьма характерным является снижение активности ряда ферментов дыхательной цепи в клеточных мембранах вследствие подавления транспорта электронов или переноса энергии. Вполне возможно, что поляризованные мембраны и являются главной зоной действия нейролептиков. Кроме того, отмечают биохимические и морфологические изменения в митохондриях ретикулярной формации мозга: последнюю многие считают основной зоной первичных реакций нейролептиков. Действие разных препаратов может касаться синтеза медиатора и его резервирования, высвобождения и взаимодействия с соответствующими рецепторами, инактивации или обратного захвата пресинаптической мембраной. В этой схеме дейтвия всех нейролептиков нарушается превращение L-тирозина в L-ДОФА вследствие ослабления катализирующего влияния тирозингидроксилазы.

   Нейролептики  применяют с лечебной и профилактической целью при отрицательных эмоциональных  состояниях животных, а также для усиления и пролонгирования действия наркотиков.

   К нейролептикам широкого спектра  действия относятся аминазин, пропазин, левомепромазин; метеразин, этаперазин, френопон, трифтазин, фторфеназин, хлорпротиксен, галоперидол, трифлуперидол, меторин, дроперидол, флуспирилен, пимозид, карбидин. Большая группа препаратов влияет, преимущественно ослабляя (и предупреждая проявление) отрицательные эмоциональные состояния у животных (транквилизаторы) – производные бензодиазепина (хлордиазепам, хлозепид, диазепам, оксазепам, элениум), производные пропандиола (мепротан, изопротан), производные дифенилметана (амизил, метаамизил), а также препараты других групп (триоксазин, оксилидин, фрутицин, гиндарин, фенибут). Некоторые препараты используют только лечебно успокаивающе (sedatia) – бромиды, корвалол, корневище валерианы, трава пустырника, магния сульфат и тиосульфат. Сильное нейролептическое влияние оказывают неингаляционные наркотики, снотворные, анальгетики, некоторые жаропонижающие. 

   Бензодиазепины.

   К бензодиазепинам относятся диазепам (валиум), хлордиазепоксид (либриум, элениум), клоразепат (транксен), лоразепам (ативан), алпразолам (ксанакс), триазолам (триакорт, хальцион) и клоназепам (антелепсин, клонопин). Точный механизм действия бензодиазепинов еще недостаточно изучен, хотя считается, что успокаивающий эффект возникает в результате воздействия на лимбическую систему и ретикулярную формацию. При этом кортикальнная функция остается относительно ненарушенной. Было показанно, что удиких животных, получавших диазепам, происходило снижение агрессивности и обнаруживался эффект «приручения».

   Анксиолитический  эффект бензодиазепинов по своей  сути отличается от их неспецифического угнетающего эффекта на ЦНС (например, седативного эффекта и моторных нарушений). В низких дозах бензодиазепины работают как успокаивающие средства и облегчают состтояние в дневные часы, снимая перевозбуждение. В умеренных дозах они действуют как вещества, снимающие тревожность. В высоких дозах проявляется снотворный эффект, препараты облегчают засыпание. Атаксия и чрезмерное угнетение ЦНС обычно возникают только при больших дозах, чем требуется для достижения анксиолитического эффекта. Бензодиазепины снижают мышечный тонус за счет воздействия на ЦНС, которое не зависит от их успокаивающего действия. Кошки очень чувствительны к такому эффекту. Неясно, можно ли хотя бы частично объяснить анксиолитическое действие бензодиазепинов расслаблением мышц. Некоторые бензодиазепины (например, клоразепам) вызывают расслабление мышц при меньших дозах, чем те, которые влияют на поведение.

   За  исключением клоразепата (транксена), все бензодиазепины всасываются  из ЖКТ в неизмененном виде; клоразепат превращается в ЖКТ в активный промежуточный метаболит десметилдиазепам (нордиазепам), который усваивается полностью. Различные бензодиазепины сильно различаются по периоду полувыведения, времени достижения пиковой концентрации и другим параметрам, однако всасывание, достижение пикового уровня и начало действия происходят быстрее всего у диазепама (валиума), лоразепама (ативана), алпразолама (ксанакса), триазолама (хальциона) и эстазолама (просома). Быстрое начало действия важно в тех случаях, когда препарат используется для подавления единичных, ситуационных приступов тревожности (например, при грозе). Алпразолам особенно полезен для смягчения панических приступов, связанных с тревогой разлуки и фобией грозы.

   Все бензодиазепины обладают высокой растворимостью в липидах, но эта способность  у разных препаратов может сильно различаться (в пять раз). Бензодиазепины попадают во все органы и ткани организма: в крови они связываются белками плазмы на 80-99%, в частности у кошек на 94%. Необходимо учитывать, что связывание с белками плазмы бывает сильно снижено при почечной недостаточности. Любое состояние, ведущее к снижению содержания белков плазмы в целом и альбумина в частности, повышает поступление препарата в ткани. Достижение пикового уровня в плазме происходит в среднем за 1—3 часа (для празепама или центракса – до 6 часов). Позже, через 6—12 часов, по завершении цикла кишечник—печень, наступает второй пик его концентрации в плазме.

   Основной  путь метаболизма бензодиазепинов  лежит через их биотрансформацию в печени. Она нарушается при хронических  заболеваниях печени, что может вызвать  явления передозировки. Большая  часть препарата выводится с мочой в виде метаболитов, подвергнутых окислению или глюкуронидированию.

   Промежуточные метаболиты бензодиазепинов играют большую роль в развитии как лечебного, так и токсического эффектов препаратов, и в отношении их (рис. 1). 
 
 

                       Основные пути

                        Дополнительные пути

                   *  Фармакологически неактивны

   Рис.1. Пути метаболизма бензодиазепинов. 

   Обычный промежуточный метаболит, N-десметилдиазепам (нордиазепам), обладает длительным периодом полувыведения, в частности у человека все 2-кето-бензодиазепины имеют период полувыведения порядка 30—100 часов. Следовательно, достижение устойчивой концентрации лекарства в плазме может занять 2 недели, а токчисческое действие люди могут начать испытывать уже через 7—10 дней. Если пациент регулярно принимает диазепам, то действие N-десметилдиазепама (нордиазепама) может стать кумулятивным. Это особенно важно при лечении кошек, поскольку период полувыведения диазепама в плазме после внутривенной инъекции составляет 210 минут, прежде чем концентрация его начнет снижаться в результате превращения в N-десметилдиазепам (нордиазепам). При этом даже через 8 часов в моче можно обнаружить лишь 3% этого промежуточного метаболита. Таким образом, в тех случаях, когда какие-либо факторы влияют на период полувыведения промежуточного метаболита (ожирение, многократное введение, нарущение функции почек), необходима осторожность.

   Наоборот, 3-ОН-бензодиазепины (оксазепам, лоразепам, тамазепам) имеют короткий период полувыведения (от 10 до 30 часов), поскольку они непосредственно метаболизируются путем глюкуронидирования и не обладают активными промежуточными метаболитами. У людей лоразепам (1—2 мг каждые 2—4 часа) снимал острое возбуждение, эффективнее, чем карбамазепин.

   Алпразолам  и триазолам, относящиеся к группе триазолодиазепинов, перед глюкуронидированием  подвергаются гидроксилированию, и  у человека их период полувыведения  составляет 10—15 часов и 2—3 часа соответственно. Промежуточный метаболит алпразолама a-ОН-алпразолам, лишь в потора раза менее активен, чем неизменный препарат, но имеет такой же период полувыведения.

   При выборе конкретного препарата из числа бензодиазепинов для лечения  любого пациента (человека или животного) следует учитывать активность промежуточных метаболитов и способность препарата к связыванию. Хотя лишь недавно появились сообщения о возможной токсичности бензодиазепинов для кошек, само по себе токсическое действие бензодиазепинов известно уже давно. N-десметилдиазепам (нордиазепам), промежуточный метаболит диазепама, вероятно, ответствен за большую часть как анксиолитческого действия, так и побочных эффектов у кошек. Периоды полувыведения и диазепама, и N-десметилдиазепама (нордиазепама) увеличиваются у тучных пациентов, поскольку, хотя общий клиренс у них тот же самый, распределение препарата в таких случаях меняется. Любой липофильный препарат с активным промежуточным метаболитом, имеющим к тому же длительный период полувыведения, может быть потенциально токсичным для пациентов с избыточным весом или с нарушинем функции печени. Этот эффект особенно выражен у кошек, поскольку эти пути глюкуронидирования у них не столь эффективны, как у других видов, а кроме того у них происходит значительное связывание с белками и накопление в тканях диазепама и N-десметилдиазепама. Развитие острого некроза печени наблюдалось у кошек с неоднократно выявлявшимся – в ответ на тестовое введение диазепама – повышением активности аланин-трансаминазы или гамма-глутамил-трансферазы. Это показывает, как важно перед назначение лекарственное терапии сделать анализы крови, тщательно исследовать поведение животного, провести его клиническое обследование и выбрать правильную дозу препарата, а также пронаблюдать как за желательным действием лекарства, так и за потенциальными побочными эффектами.

   По-видимому, все бензодиазепины усиливают действие ГАМК ЦНС, влияя на места связывания ГАМК и хлорные каналы. Считается, что они повышают сродство связывания ГАМК рецептором, усиливая тем самым  поток ионов хлора в нейрон. Рецепторы подтипа ГАМК_А расположены главным в основном постсинаптически и непосредственно связаны с хлорными каналами. Когда эти хлорные каналы открываются, возбудимость мембраны снижается. ГАМК_В-рецепторы в первую очередь ответственны за пресинаптическое торможение и действуют через вторичные посредники. Существует как минимум два типа мест связывания бензодиазепинов в ЦНС: BZ1 (W1) и BZ2 (W2). Считается, что рецепторы BZ1 обеспечивают сон и снотворное действие веществ, в то время как рецепторы BZ2 связаны с сознанием, памятью и контролем движений. Бензодиазепины, обладающие меньшим побочным действием на когнитивные функции (квазепам и галазепам), обладают большей специфичностью к первому типу рецепторов. В наибольшей степени диазепам связывается в коре больших полушарий, меньше – в лимбической системе и в среднем мозге, еще меньше – в стволе мозга и в спинном мозге.. Аналогичным образом распределены и рецепторы ГАМК_А.

   Существуют  также периферические бензодиазепиновые  рецепторы, которые, видимо, регулируют работу кальциевых каналов.

   Дял бензодиазепинов характерна тканевая фармакокинетическая толерантность, которая возникает в результате изменения реактивности рецепторов, хотя при дозах, необходимых для  достижения анксиолитического действия, тканевая толерантность развивается слабее, чем при дозировках, требующихся для получения седативного эффекта. У лабораторных животных, получавших диазепам, отмена препарата сопровождается появлением тремора, подергиваний мышц, гиперактивности и повышенной тревожности, что говорит о возникновении физической и психической зависимости. Развитие абстинентного синдрома – серьезная проблема при использовании бензодиазепинов (большинство из которых отнесено Агенством США по борьбе с наркотиками к списку IV), особенно у людей. Появление абстинентного синдрома зависит от того, сколько времени и в какой дозе пациент принимал препарат, насколько быстро дозировка была снижена, каков период полувыведения вещества. Это относится и к любому пациенту ветврача, но поскольку такие препараты отпускаются только по рецепту, ветврач обязан также выяснить, что собой представляет семья, в распоряжение которой попадут эти лекарства. Нередко будет лучше отказаться от назначения животному бензодиазепина из соображений заботы о самих клиентах. В целом при лечении животных нужно следовать той же рекомендации, что и для людей, а именно: отмена бензодиазепиновых препаратов должна происходить постепенно с сокращением дозировки на 25% в неделю. Бензодиазепины используются прежде всего для лечения тревожности – как генерализованной, так и связанной с конкретными событиями в жизни. Их также используют для лечения биполярных расстройств у человека (клоназепам), и как вспомогательное средство при лечении острого маниакального расстройства с помощью лития. Панические растройства и фобии у людей успешно лечатся алпразоламом и клоназепамом. Эти препараты не часто используют для лечения мелких животных, но они благоприятно действуют и дают меньше обочных эффектов, чем некоторые из традиционных бензодиазепинов.

   К другим нежелательным реакциям на лечение  бензодиазепинами относятся умеренные  парадоксальные реакции (наиболее частые в первые 2 недели лечения). У людей с психическими расстройствами и гиперактивных детей – это состояние перевозбуждения, тревожность, галлюцинации, повышенная спастичность мышц, бессоница, приступы ярости. Парадоксальное возбуждение наблюдали у кошек, получавших диазепам перорально. Если возбуждение не спадает в течение 1—2 дней применения препарата или при снижении дозировки, то лучше всего отказаться от данного препарата.