Митохондриа́льные заболева́ния

Митохондриа́льные заболева́ния — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариотов, в частности — человека.

Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.

Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий, кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной ДНК[1].

Можно выделить 2 группы митохондриальных заболеваний:

Ярко выраженные наследственные синдромы, обусловленные мутациями  генов, ответственных за митохондриальные белки (синдром Барта, синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, синдром MELAS, синдром MERRF и другие).

«Вторичные митохондриальные заболевания», включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза (болезни соединительной ткани, синдром хронической усталости, гликогеноз, кардиомиопатия, мигрень, печеночная недостаточность, панцитопения, а также гипопаратиреоз, диабет, рахит и другие).

Наследование митохондриальных болезней

Митохондрии наследуются  иначе, чем ядерные гены. Ядерные  гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола ). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (см. Гетероплазмия), и все они наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между ее потомками, а затем происходит удвоение ДНК. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК (пороговая экспрессия).

Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.

Схема строения митохондрии. Сложная структура  митохондрии и наличие собственной  кольцевой хромосомы, кодирующей некоторые компоненты митохондрии, усложняет выяснение причин митохондриальных заболеваний

 

Дефекты и симптомы

Эффекты митоходриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах, мутация у одного человека может привести к заболеванию печени, а у другого — к заболеванию мозга. Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту, и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.

В общем случае, митоходриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге, нервной ткани,[2] поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.

Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний.

Типы заболеваний

Помимо относительно распространённой митохондриальной миопатии, встречаются:

Митохондриальный сахарный диабет, сопровождающийся глухотой (DAD, MIDD, синдром MELAS) — это сочетание, проявляющееся в раннем возрасте, может быть вызвано мутацией митохондриального гена MT-TL1, но сахарный диабет и глухота могут быть вызваны как митохондриальными заболеваниями, так и иными причинами;

наследственная оптическая нейропатия Лебера ,характеризующийся потерей зрения в раннем пубертатном периоде;

синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта

рассеянный склероз и подобные ему заболевания;

синдром Лея или подострая некротизирующая энцефаломиопатия : После начала нормального постнатального развития организма болезнь обычно развивается в конце первого года жизни, но иногда проявляется у взрослых. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания, деменцией, остановкой дыхания

«Нейропатия, атаксия, retinitis pigmentos и птоз»: прогрессирующие симптомы нейропатии, атаксии, тунельное зрение и потеря зрения, птоз, деменция;

 

2.8.1. Митохондриальный или цитоплазматический тип наследования

 

Этот тип наследования называют материнским. Известно, что  около 5% ДНК находятся в митохондриях - важнейших органеллах клетки, являющихся своего рода энергетической системой и центром клеточного дыхания. Мужские  половые клетки, хотя и содержат очень небольшое количество митохондрий, обеспечивающие их подвижность, но не передают их потомству. Поэтому все  митохондрии плода, независимо от его  пола имеют материнское происхождение. Таким образом, женщина передает свой генетический материал не только через хромосомы, но и с митохондриальной ДНК (мтДНК), причем с равной вероятностью как мальчикам, так и девочкам.

 

В мтДНК, состоящей их 16569 нуклеотидов, содержится 22 гена тРНК, 2 гена рРНК и 13 генов, кодирующих различные субъединицы комплексов окислительного фосфорилирования. Заметим, что 56 субъединиц этих комплексов кодируются ядерными генами. 7 субъединиц NADH-дегидрогеназного комплекса I дыхательной цепи кодируется митохондриальными генами и около 35 – ядерными. Три субъединицы цитохромоксидазы С кодируется мтДНК и 10 – ядерной. На рис. представлена организация митохондриального генома и указаны мутации, идентифицированные у пациентов с различными типами митохондриальных болезней.

 

Мутации в мтохондриальных генах также могут явиться причиной наследственных заболеваний, которые в большинстве своем носят синдромальный характер, причем мышечная слабость часто занимает ведущее место в структуре синдромального поражения. В значительном проценте случаев при подобных заболеваниях наблюдается гетероплазмия, то есть существование в клетках в различных пропорциях мутантных и нормальных митохондрий. Это связано с особенностями репликации и сегрегации мтДНК. Клиническая картина митохондриальных миопатий складывается из слабости мышц, начинающейся с мышц тазового пояса, и постепенной их атрофии. У больных может наблюдаться гипотония, гипорефлексия, задержка моторного развития, гепатомегалия, макроглоссия. Течение заболевания медленно прогрессирующее.

 

Мутации в одном их 7 генов NADH-дегидрогеназы комплекса I дыхательной цепи митохондрий являются причиной развития синдрома Лебера – наследственной атрофии зрительного нерва, часто сочетающейся с неврологической симптоматикой в виде ранней дистонии, периферической полиневропатии, тремора, атаксии. Заболеванию могут сопутствовать головные боли и сердечная аритмия. Наиболее частыми при синдроме Лебера являются нуклеотидные замены в положениях 11778, 3460, 15257 и 14484 мтДНК.

 

Другие мутации в мтДНК являются причиной развития митохондриальных энцефаломиопатий – мультисистемных заболеваний с преимущественным вовлечением в патологический процесс высоко-аэробных постмитотических тканей, таких как сердечная и скелетные мышцы, а также ЦНС. Описаны мутации и в митохондриальных генах тРНК, в частности, при MELAS-синдроме (лактоацидоз в сочетании с инсульт-подобными эпизодами), MERF-синдроме (миоклонус-эпилепсия с «рваными» красными волокнами мышц, образование которых обусловлено скоплением аномальных митохондрий по краю мышечного волокна), CPEO-синдроме (прогрессирующая офтальмоплегия). Другие мутации в митохондриальных генах тРНК приводят к изолированным миопатиям, кардиомиопатиям или мультисистемным заболеваниям. Некоторые специфические мутации связаны с определенным клиническим фенотипом, тогда как другие мутации в разных семьях могут выражаться по-разному. Подобные мутации часто возникают в гене MTTL1, кодирующем лейциновую тРНК. Мутации в этом гене идентифицированы у пациентов с MELAS-синдромом, прогрессирующей офтальмоплегией, миопатией, кардиомиопатией и диабетом в сочетании с глухотой. Примером может служить мутация A3243G в гене MTTL1, которая встречается у 80% больных MELAS-синдромом. При этом доля мутантных митохондриальных геномов у больных варьирует от 56% до 95% и значительно выше, чем у их здоровых родственников. Тяжесть течения митохондриальных болезней существенно зависит от уровня гетероплазмии. В значительно более редких случаях у больных MELAS-синдромом обнаруживаются мутации в 3271 положении того же гена. С другой стороны, мутации в гене MTTL1 найдены и при ряде других миохондриальных заболеваний, таких как MERRF-синдром (C3256T), кардиомиопатия с или без мышечной слабости (A3260G, C3303T), энцефаломиопатия (С3252С) и диабет II типа в сочетании с сенсоневральной тугоухостью.

 

Мутации в миохондриальном гене треониновой тРНК в положении 15924 и 15923 обнаружены у новорожденных, умерших в первые дни жизни от тяжелой дыхательной недостаточности, обусловленной лактоацидозом с выраженными дефектами миохондрий в сердечной и скелетных мышцах. В то же время мутация в положении 15924 выявлена у 11% доноров, а в положении 15923 – не найдена ни в одной из исследованных популяций.

 

В настоящее время разработаны  высокоэффективные методы, позволяющие  одновременно сканировать мутации  во многих генах мтДНК, а также обнаруживать гетероплазмию. С использованием этих методов показано, что основной причиной митохондриальных энцефаломиопатий являются мутации в генах тРНК.

 

Вероятность наследственной передачи митохондриальных болезней от больной матери детям зависит от уровня гетероплазмии и при гомоплазмии она достигает 100%.

 

Митохондриальные болезни. Начиная с конца 80-х годов XX века получены убедительные доказательства связи некоторых видов наследственной патологии у человека с мутациями митохондриальной ДНК (см. гл. 4.1) В зависимости от типа мутаций митохондриальные болезни разделяют на 4 группы:

а) болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий. К ним относятся пигментный ретинит и нейроофтальмопатия Лебера, при которой наступает двусторонняя потеря зрения. Выраженность клинических признаков у больных этими заболеваниями коррелирует с количеством мутантной мтДНК, которое у разных больных может варьировать от 5 до 100% всей мтДНК;

б) болезни, вызванные мутациями в генах т-РНК, приводящими к многочисленным дегенеративным заболеваниям с различной степенью тяжести клинических проявлений, коррелирующей с количеством мутантной мтДНК;

в) болезни вызванные делениями и дупликациями участков митохондриалъных генов. У человека описано тяжелое заболевание молодого и среднего возраста — отсроченная кардиопатия, при которой обнаружены делеции мтДНК кардиоцитов. Заболевание носит семейный характер. В ряде случаев предполагается Х-сцепленное наследование, что позволяет думать о существовании ядерного гена, мутация которого вызывает делению до 50% мтДНК кардиоцитов;

г) болезни, вызванные снижением числа копий мтДНК, что является следствием определенных мутаций. К данной группе относятся летальная инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза, при которых число копий мтДНК снижается до 1—2% от нормы. Снижение содержания мтДНК в клетках различных органов приводит к развитию миопатий, нефропатий, печеночной недостаточности и т.д. вследствие ослабления синтеза белков, кодируемых мтДНК.

Изменения в ДНК митохондрий  сопровождаются нарушением их функций, связанных с клеточным дыханием. Это определяет характер и степень  тяжести клинических проявлений митохондриалъных болезней.

Выдвинута также гипотеза о том, что накопление спонтанно  возникающих мутаций мтДНК является звеном механизмов старения и развития дегенеративных процессов у человека.

I. Причины наследственных заболеваний

По-настоящему наследственными  можно считать только такие болезни, причиной которых являются те или  иные изменения наследственного  материала, то есть поломки в генетическом аппарате.

Мутации являются начальным  звеном патогенеза наследственных болезней, которых насчитывается около 2000. По виду клеток, в которых произошли  изменения, мутации можно разделить  на гаметические (генеративные – мутации  в половых клетках, которые наследуются  и, как правило, обнаруживаются во всех клетках потомков, ставших их носителями) и соматические (мутации в неполовых  клетках организма, проявляющиеся  у того индивида, у которого они  возникают, и не наследующиеся следующим  поколениям индивида). Если соматическая мутация возникает на ранних стадиях  дробления зиготы (не с первого  деления), возникают клеточные линии  с различными генотипами. Чем раньше в онтогенезе происходит соматическая мутация, тем больше клеток и соответственно ткани несёт данную мутацию. Подобные организмы называют мозаичными.

В соответствии с уровнем организации наследственных структур различают генные, хромосомные  и геномные мутации.