Миеломная болезнь

Миелому Бенс-Джонса, которая может проявляться только протеинурией без увеличения СОЭ, часто  ошибочно принимают за заболевание  почек (нефрит, амилоидоз). При миеломе  массивная протеинурия не сопровождается снижением уровня белка крови, диагноз  уточняют при иммуноферментном исследовании мочи.

Лечение.

Этапы лечения множественной  миеломы. 
I Индукция ремиссии 
II Период консолидации 
III Поддерживающее лечение 
IV Терапия в периоде рецидива 
V Терапия резистентных и быстропрогрессирующих форм множественной миеломы. 
 
Для индукции ремиссии используется химотерапия, которая направлена на максимальное снижение массы опухолевых клеток в организме больного вплоть до полной эррадикации патологического клона. 
Выживаемость больных с множественной миеломой колеблется от нескольких месяцев до многих лет. Такая вариабельность обусловлена с одной стороны типом опухолевых клеток, с другой стороны состоянием иммунокомпетентной системы. При постановке диагноза очень важным является определения прогноза течения заболевания и не всегда удается определиться с терапевтической тактикой. Показанием для назначения лечения являются признаки прогрессирования заболевания, это значит что при повторных исследованиях с интервалом 2 -4 недели отмечается отрицательная динамика показателей - нарастает общий белок крови за счет нарастания моноклонального белка, увеличение количества плазматических клеток в костном мозге, нарастание остеодеструктивного синдрома. Не всегда наблюдают нарастание этих показателей: когда исходно высокий уровень белка, большая масса опухоли, проявления недостаточности костного мозга. 
По классификации химиотерапия всегда назначается во 2-3 стадии заболевания.  
Химиотерапия— основной метод лечения. До середины 19 века эффективных лекарственных средств не было, средняя продолжительность жизни составляла 17 месяцев. Успехи противоопухолевой терапии во второй половине 20 века исторически связаны с разработкой алкилирующих агентов: с синтезом в России сарколизина и одновременно мелфалана – изомера сарколизина - в Англии в 1953 г., а также циклофосфана в 1958 г. Во-вторых, с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Химиотерапия мелфаланом и преднизолоном на протяжении 30 последующих лет оставалась стандартной терапией Множественной болезни, когда не может быть выполнена высокодозная химиотерапия/ТГСК, медиана выживаемости - 3–3,5 года. С начала 70-х годов 20 в. применяется полихимиотерапия препаратами из разных химических групп (алкилирующие средства, кортикостероиды, антрациклины, винка-алкалоиды), эффективность её выше и составляет 60–70%, но выживаемость больных существенно не улучшается. При ТГСК - полные ремиссии у 50% первичных больных, медиана выживаемости - 4–5 лет, однако только 5% пациентов трансплантируются (противопоказание - тяжелое соматическое состояния). Причина злокачественного течения ММ – развитие химиорезистентности, преодолеть которую можно с помощью лекарств с принципиально новыми механизмами действия – ингибиторами апоптоза (бортезомиб), противоопухолевыми иммуномодуляторами (леналидомид).

Моно- и полихимиотерпия.

• Мелфалан. Первое лекарственное средство для специфической терапии миеломы, внедрено в практику в 60-е г.г. прошлого века. До сих пор достаточно широко используется как в монотерапии, так и в комбинации с преднизолоном (МР), особенно для лечения пожилых больных. Ответ на терапию наблюдается не выше, чем у 50% больных множественной миеломой.

• Циклофосфан. Чаще используется следующий режим: циклофосфамид по 400 мг через день или по 200 мг ежедневно или по 300 мг/м² раз в неделю до курсовой дозы 6-10 г. - монотерапия или в комбинации с преднизолоном. Получены обнадеживающие результаты при использовании его  комбинаций с инновационными препаратами (бортезомибом, леналидомидом) и стероидами
• Бортезомиб. Основной механизм действия – обратимое подавление апоптоза.Ответ наступает в 43% случаев у пациентов с рецидивом миеломы, время до ответа около 2 месяцев, длительность ремиссии (время до прогрессии) - 7 месяцев, выживаемость – 29 месяцев. Используется как в монотерапии так и в сочетании с другими препаратами: VMP – велкейд + мелфалан + преднизолон – зарегистрирован для лечение в первой линии терапии; VD – велкейд + дексаметазон для рецидивов болезни; PAD – велкейд + адриабластин + дексаметазон и другие. Его применение не исключает трансплантацию стволовых клеток. Вводится внутривенно, предпочтительно в стационарных условиях.
• Леналидомид. Имеет двойной механизм действия: активирует иммунные клетки организма, что приводит к гибели опухолевых клеток, и подавляет ангиогенез опухоли. При раннем использовании (вторая линия терапии) увеличивает ремиссиию (время до прогрессии) до 17,1 месяцев, общую выживаемость - до 42 месяцевЭффективен у 60% пациентов. При длительном применении у пациентов, получивших ответ, общая выживаемость достигает 51 месяца (San Miguel, 2010).Применяется в комбинации со стероидным гормоном – дексаметазоном, а также алкилирующими агентами (циклофосфаном). Монотерапия леналидомидом рекомендована группой экспертов по миеломе NCCN в качестве поддерживающей терапии после ТСК. Имеет пероральную форму, удобен для амбулаторного приёма.

Программа ВАД (VAD):

Программа M2 (VBMCP):

Препараты α-интерферона обычно применяют во время фазы плато ремиссий, достигнутых химиотерапией. Это достоверно увеличивает продолжительность ремиссий.

У больных молодого возраста при плохом прогнозе проводят высокодозную химиотерапию с последующей  алло- и аутотрансплантацией красного костного мозга. Этот метод лечения  увеличивает безрецидивную и  общую выживаемость.

 
Кроме цитостатической терапии, проводят лечение, направленное на предупреждение осложнений. Для снижения. и профилактики гиперкальциемии применяют глюкокортикоиды в сочетании с обильным питьем. Для уменьшения остеопороза назначают препараты витамина 0, кальций и андрогены, для предупреждения уратной нефропатии – аллопуринол при достаточной гидратации. В случае развития ОПН используют плазмаферез вместе с гемодиализом. Плазмаферез может быть средством выбора при синдроме гипервязкости. Сильные боли в костях могут уменьшиться под влиянием лучевой терапии.

Эффективность терапии, критерии ответа. 
* Полную клинико-гематологическую ремиссию регистрируют при снижении концентрации парапротеина в сыворотке крови и/или мочи на 50%. При снижении уровня парапротеина на 75% и больше ответ считается отличным  
* Частичный эффект определяется при снижении уровня парапротеина в сыворотке крови и/или мочи не менее чем на 25%. 
* Стабилизация процесса устанавливается при постоянном уровне патологического бела на фоне не менее трех циклов химиотерапии 
* Резистентность процесса устанавливается при постепенном увеличении М-градиента 
* Рецидив - при быстром увеличении концентрации парапротеина на 25% и увеличении в течение 1 месяца после начала лечения 
Кроме того, лечение считается эффективным только у тех больных, у которых достигнута положительная динамика дополнительных опухолевых клеток в пунктате грудины до 5%, стабильные или нарастающие показатели красной крови, снижение уровня кальция до 3 ммоль/л и меньше без видимого увеличения количества и размеров остеодеструкции. 
Дополнительные критерии исключают неверную оценку динамики опухолевого процесса по изменению количества парапротеина в терминальной стадии заболевания, когда прямая зависимость между опухолевой массой и уровнем секреции парапротеина может меняться. 
При несекретирующих и низкосекретирующих вариантах заболевания эффект терапии контролируется только по дополнительным критериям. 
Эффективность терапии при множественной миеломе определяется не ранее, чем через 2 месяца после окончанеия последнего цикла химиотерапии. При отсутствии перечисленных выше признаков больных относят к "резистентным" к проводимой терапии. 
Хирургическое лечение

Показано при солитарной миеломе, признаках сдавления жизненно важных органов.Лучевая терапия

Показана как паллиативное лечение у ослабленных больных, при почечной недостаточности и  резистентности опухоли к химиотерапии. Также возможно применение при локальных  костных поражениях. 

Прогноз.

Современное лечение  продлевает жизнь больных миеломой в среднем до 4 лет вместо 1 – 2 лет без лечения. Длительность жизни  во многом зависит от чувствительности к лечению цитостатическими средствами, больные с первичной резистентностью  к лечению имеют среднюю выживаемость менее года. При длительном лечении цитостатическими средствами учащаются случаи развития острых лейкозов (около 2-5%), редко острый лейкоз развивается у нелеченых больных. 

Литература

• Патологическая анатомия. Курс лекций. Под ред. В. В. Серова, М. А. Пальцева. — М.: Медицина, 1998
• Внутренние болезни. В двух томах. Под. ред. А. И. Мартынова, Н. А. Мухина, В. С. Моисеева. — ГЭОТАР-МЕД, 2001
• Клиническая гематология, Кассирский И.А., Алексеев Г.А. М.: Медицина, 2002
• Болезни крови у пожилых, Денхэм М. Дж., Чанарин И. М.: Медицина, 1989
• Основы клинической гематологии, Радченко В.Г. М.: Медицина, 2003