Оглавление 
 

 

     

Криоглобулинемический васкулит

 

     Криоглобулинемический васкулит (полный криоглобулинемический  синдром) — васкулит, развивающийся  в результате отложения в сосудах  малого диаметра криоглобулинов и характеризующийся  их наличием в сыворотке крови.

     Криоглобулины — иммуноглобулины или их лёгкие цепи, преципитирующие при температуре ниже 37°С и, как правило, растворяющиеся при нагревании.

     Криоглобулинемия (неполный криоглобулинемический синдром) — состояние, характеризующееся  наличием криоглобулинов в сыворотке крови. Термин «неполный криоглобулинемический синдром» может также употребляться при яркой клинической картине криоглобулинемического васкулита в отсутствии криоглобулинемии[12]. И наоборот, криоглобулинемия не всегда приводит к криоглобулинемическому васкулиту.

Эпидемиология

 

     Данные  о заболеваемости криоглобулинемическим  васкулитом и его распространённости в общей популяции отсутствуют. Установлено, что у 40% населения имеются  криоглобулины в сыворотке крови (в концентрации до 0,8 мг/л). При таком  количестве криглобулинов криокрит, как правило, не определяется.

     Распространённость  криоглобулинемического васкулита  среди инфицированных вирусом гепатита C также неизвестна. Предполагается, что у 11–23% лиц, инфицированных вирусом  гепатита C, отмечаются признаки, характерные для криоглобулинемического васкулита.

     Заболевание может развиться в любом возрасте (чаще от 20 до 70 лет). Предполагается, что  вероятность развития криоглобулинемического васкулита увеличивается по мере старения. Женщины заболевают в 1,3–1,5 раза чаще. Данные об этнической предрасположенности к развитию криоглобулинемического васкулита отсутствуют.

Классификация

 

     В зависимости от вида криоглобулинов выделяют три типа криоглобулинемий (табл. 1) [6]. 
 

     Таблица 1. Классификация  криоглобулинемий по J.-C. Brouet

      
Криоглобулинемию II или III типа часто  называют смешанной криоглобулинемией  из-за присутствия нескольких видов  иммуноглобулинов.

     При обнаружении олигоклональных IgМ  и поликлональных IgG, криоглобулинемию обозначают как криоглобулинемия II–III типа.

     По этиологии различают:

• первичный (эссенциальный) криоглобулинемический васкулит (менее 10% случаев);
• вторичный криоглобулинемический васкулит:
• ассоциированный с вирусом гепатита C (80–90%);
• ассоциированный с другими состояниями (см. ниже).

Этиология

 

     Причины первичного криоглобулинемического васкулита неизвестны.

     Среди всех этиологичесих факторов вторичного криоглобулинемического васкулита  лидирующее место отводится инфекции вирусом гепатита C. У пациентов  со смешанной криоглобулинемией  антитела к вирусу гепатита C и РНК вируса встречается в 90% случаев.Оведущей роли инфекции вирусом гепатита С в развитии криоглобулинемического васкулита свидетельствуют[5]:

• Концентрация РНК вируса в криопреципитате в 10–1000 раз выше, чем в сыворотке, при этом концентрация антивирусных антител не различается.
• IgG, к которым образуются IgM РФ, направлены против белков вируса, как оболочечных, так и входящих в состав ядра (E1, E2, NS3, NS4, NS5).
• Вирусные белки обнаруживают в поражённых тканях (коже и почках).

     Необходимо  отметить, что только у 40–55% инфицированных вирусом гепатита C определяются криоглобулины. Частота развития криоглобулинемического васкулита при этом точно не установлена.

     Многие  этиологические агенты, могут вызвать  криоглобулинемию, однако они редко  приводят к развитию криоглобулинемического васкулита.

• Вирусы:
• вирус иммунодефицита человека (ВИЧ);
• вирус гепатита А;
• вирус гепатита В;
• вирус Эпштейна–Барр;
• цитомегаловирус;
• парвовирус B19.
• Бактерии:
• Treponema рallidum;
• Mycobacterium tuberculosis.
• Грибы:
• Coccidioides immitis.
• Простейшие:
• Toxoplasma gondii;
• Echinococcus spp.;
• Leishmania spp.;
• Plasmodium spp.
• Ревматические заболевания:
• ревматоидный артрит;
• системная красная волчанка;
• идиопатические воспалительные миопатии (поли- и дерматомиозит);
• болезнь Шегрена.
• Миело- и лимфопролиферативные заболевания:
• болезнь Вальденстрёма;
• множественная миелома;
• хронический лимфолейкоз;
• В-клеточная неходжкинская лимфома;
• плазмоцитома.

Патогенез

 

     Патогенез криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с вирусом гепатита C, в общих чертах можно представить в виде следующей последовательности: взаимодействие между вирусом гепатита C и иммунной системой (в особенности B-лимфоцитами) → поли/олиго/моноклональная активация В-лимфоцитов → гиперпродукция иммуноглобулинов → образование криопреципитирующих иммунных комплексов + нарушение печеночного клиренса иммунных комплексов → отложение иммунных комплексов в тканях → активация системы комплемента → обусловленное комплементом накопление лейкоцитов в местах скопления иммуннокомплексных депозитов → повреждение ткани.

     Существует  множество гипотез, объясняющих  образование криопреципитирующих  иммунных комплексов[3]:

• взаимодействие РФ и его мишени;
• уменьшения количества сиаловых кислот иммуноглобулинов;
• уменьшения количества галактозы Fc-фрагмента иммуноглобулинов;
• неспецифическое взаимодействие Fc-фрагментов иммуноглобулинов;
• наличие N-гликозилированного участка в области С-доменов константных участков тяжёлых цепей (С_Н3), образующегося в результате соматической мутации во время иммунного ответа;
• структурные модификации вариабельных участков лёгких и тяжёлых цепей иммуноглобулинов.

     Однако  точные причины повреждения тканей до сих пор остаются неизвестными.

Клиническая картина

     Клиническая картина криоглобулинемического васкулита  может быть очень разнообразной, специфические симптомы отсутствуют. Чаще всего встречаются пурпура (более 90%), общая слабость (80–90%), артралгии (более 70%) (триада Мельтцера, встречается у трети пациетов).

     Поражение кожи в той или иной форме встречается практически у всех больных криоглобулинемическим васкулитом. Наиболее часто (более 90% случаев) отмечается двухсторонняя пальпируемая пурпура, патоморфологическую основу кототрой составляет венулит (васкулит венул). Пурпура обычно располагается на нижних конечностях (особенно на голенях). Пурпура имеет рецидивирующее течение, после разрешения остаются участки гиперпигментации, обусловленные отожением гемосидерина. Нередко высыпаниям предшествуют парестезии.

     Значительно реже встречаются язвы нижних конечностей (10–30% пациентов), а также экхимозы, эритемные папулы и дермальные узелки (20% случаев); крайне редко образуются буллы.

     Феномен Рейно отмечается у 20–50% больных криоглобулинемическим васкулитом. Как правило, в подобных случаях клинически заболевание сходно с системной красной волчанкой или ревматоидным артритом. В патологический процесс могут вовлекаться пальцы рук и ног, губы, кончик носа, уши.

     Поражение суставов (артралгии) — один из самых частых симптомов заболевания (более 70% пациентов). Как правило, боли возникают в области пястнофаланговых, проксимальных межфаланговых, бедренных, коленных и голеностопных суставов. Охлаждение нередко усиливает артралгии. Неэрозивный артрит развивается приблизительно в 10% случаев.

     Поражение скелетной мускулатуры (миалгии) при криоглобулинемическом васкулите описываются достаточно часто, однако точные сведения отсутствуют. Миозит развивается крайне редко.

     Из  различных вариантов поражения нервной системы чаще всего отмечается дистальная сенсорная полинейропатия. Клинически она определяется у 5–45% пациентов, а при использовании элекромиографического исследования и определения скорости проведения возбуждения по нерву — у 70–80% больных. Как правило, поражение симметрично.

     Комбинированная сенсомоторная невропатия, множественный  мононеврит — редкие проявления криоглобулинемического васкулита. Также возможно (однако крайне редко) развитие церебрального ангиита  с явлениями транзиторной дизартрии, гемоплегии.

     Поражение лёгких (до 40–50% больных) в большинстве случаев клинически не выражено. Чаще отмечается одышка, реже — кашель и плеврит. Описаны казуистические случаи развития лёгочного кровотечения.

     При смешанной криоглобулинемии почки вовлекаются в патологический процесс приблизительно в 20–25% случаев, однако, при II типе криоглобулинемии частота их поражения возрастает до 35–60%. Криоглобулинемический гломерулонефрит обнаруживают почти исключительно при криоглобулинемии II типа. Клинически поражение почек обычно манифестирует артериальной гипертензией, как правило развивающейся уже при наличии пальпируемой пурпуры. Наиболее часто встречается мочевой синдром (субнефротическая протеинурия и/или гематурия), гораздо реже — нефритический и нефротический синдромы, острая почечная недостаточность.

     Поражение ЖКТ чаще выражается в абдоминалгиях (до 20% случаев), связанных с васкулитом сосудов брыжейки. Нередко отмечается поражение печени: синдром цитолиза (25–40% случаев) и/или гепатомегалия (20–30% случаев), обычно связанные с инфекцией вирусом гепатита C. В 30–40% случаев поражаются слюнные железы и развивается синдром Шегрена, особенностью которого слудит отсутствие анти-SSA и анти-SSB антител.

     У 30% больных отмечается спленомегалия, у 20% — лимфаденопатия; предполагается, что подобные изменения связаны с персистированием вируса гепатита C.[8]

     Крайне  редко при вовлечении в патологический процесс сосудов среднего калибра  развивается вторичный височный артериит, а также синдром, подобный узелковому полиартерииту.

Диагностика

     Диагностика криоглобулинемического васкулита основывается на оценке клинической картины болезни и подтверждается определением криоглобулинов в сыворотке крови и при морфологическом исследовании биопсийных материалов.

     Анамнез и физикальное  обследование

     При сборе анамнеза и физикальном обследовании особое внимание следует уделить клиническим симптомам описанным выше в разделе «Клиническая картина».

     Важно установить наличие факторов риска  инфицирования вирусом гепатита С:

• внутривенное введение наркотических веществ;
• контакт с кровью и/или её препаратами (доноры и рецепиенты, больные и медицинский персонал в отделениях хирургии, гематологии и центрах гемодиализа).

     Лабораторные  исследования

• В общем анализе крови у многих больных с длительно текущим криоглобулинемическим васкулитом отмечается нормоцитарная нормохромная анемия. Нередко при использовании автоматических устройств для подсчёта форменных элементов крови встречается всевдолейкоцитоз и псевдотромбоцитоз. Это связано с тем, что криоглобулины образуют крупные преципитаты, ложно регистрируемые как лейкоциты и тромбоциты. При микроскопии мазка крови иногда в нейтрофилах обнаруживают множественные включения, состоящие из криоглобулинов.
• Чаще всего диагноз криоглобулинемичечкого васкулита подтверждается или опровергается результатми биохимического и иммунологических исследований крови. Возможны следующие измененения:
• криоглобулины — почти 100%;
• РФ — почти 100%;
• антитела к вирусу гепатита C — 90%;
• снижение активности комплемента (СН50, С4) — 90%
• РНК вируса гепатита C — 85%;
• анти-HB_s антитела — 40%;
• повышение активности АЛТ, АСТ — 25–40%;
• антитела к гладкой мускулатуре — 20–25%;
• АНФ — 20%;
• антифосфолипдные антитела — 5–20%;
• антитела к антигенам щитовидной железы — 10%;
• антимитохондриальные антитела — 0–10%;
• антитела к печеночно-почечным микросомам 1 типа — 5%;
• антитела к цитоплазме нейтрофилов — менее 5%.[2]
• Изменения в анализе мочи как правило подтверждают вовлечние в патологический процесс почек. Чаще отмечаются субнефротическая протеинурия и эритроцитурия, однако возможна и протеинурия нефротического уровня.