Клиническая фармакология противовоспалительных средств

1

Клиническая фармакология

противовоспалительных средств

Воспаление - это универсальная реакция организма на воздействие разнообразных экзогенных и эндогенных повреждающих факторов, к которым относятся возбудители бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, а также аллергические, физические и химические агенты. Воспалительные реакции, возникающие при воздействии различных повреждающих факторов, могут быть чрезмерно выраженными, приводя к нарушению функций органов и тканей, поэтому рациональное подавление воспаления имеет большое практическое значение и включается в фармакотерапию многих заболеваний.

            Противовоспалительными средствами называются препараты, препятствующие развитию патофизиологических механизмов воспаления и устраняющие его признаки, но не влияющие на причину воспалительной реакции. Они представлены нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и стероидными противовоспалительными средствами.

Группа НПВС насчитывает большое число препаратов, которые классифицируются в зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры.

          1 группа  - НПВС с выраженной противовоспалительной активностью:

1) салицилаты: ацетилсалициловая кислота (аспирин), натрия салицилат;

2) производные индолуксусной кислоты: индометацин (метиндол); 

3) производные фенилуксусной кислоты: диклофенак (ортофен, вольтарен);

4) оксикамы: пироксикам, мелоксикам (мовалис);

5) алканоны:  набуметон;

6) пиразолидины: фенилбутазон;

7) производные пропионовой кислты: ибупрофен (бруфен), напроксен, кетопрофен (кетонал);

8) производные сульфонанилидов: нимесулид, целекоксиб.

          2 группа  -  НПВС со слабой противовоспалительной активностью:

1) производные антраниловой кислоты: мефенамовая кислота;

2) пиразолоны: метамизол (анальгин), бутадион;

3) производные парааминофенола: парацетамол;

4) производные гетероарилуксусной кислоты: кеторолак (кетанов).

Фармакодинамика НПВС
       

Механизм действия заключается в угнетении синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты в результате ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Изофермент ЦОГ-1 постоянно присутствует  в клетках и контролирует выработку простагандинов Е, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и тромбоксана тромбоцитами. Изофермент ЦОГ - 2  участвует в синтезе  простагландинов при воспалении,  ее уровень резко возрастает при воспалении. В связи с этим противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ-1. Поэтому наиболее перспективны НПВС, избирательно угнетающие фермент ЦОГ-2, и тем самым обеспечивающие противовоспалительное действие, при минимальном развитии побочных эффектов. К ним относятся мелоксикам, немесулид, целекоксиб.

Фармакологические эффекты НПВС

1. Противовоспалительный эффект. НПВС преимущественно влияют на фазу экссудации, уменьшая отек, гиперемию, боль. Наиболее выраженным противовоспалительным эффектом обладают индометацин, диклофенак, пироксикам.

2. Анальгезирующий эффект. Анальгезирующий эффект связан с уменьшением синтеза простагландинов, что обусловливает уменьшение экссудации и ослабление механического давления на болевые рецепторы в тканях, одновременно уменьшается повышенная чувствительность болевых окончаний к медиаторам воспаления (гистамину, серотонину, брадикинину).  В ЦНС уменьшается влияние простагландинов  на центры болевой чувствительности. Наиболее выраженным анальгетическим эффектом обладает кеторолак, диклофенак, идаметацин, анальгин.

3. Жаропонижающий эффект. Он обусловлен уменьшением синтеза простагландинов в ЦНС и уменьшением их пирогенного действия  на центр терморегуляции в гипоталамусе. НПВС действуют только при лихорадке. Необходимо помнить, что повышение температуры - это защитная  реакция организма, которая может  не требовать назначения жаропонижающих средств. Последние назначаются при гиперпиретической лихорадке, когда повышение температуры ведет к функциональному перенапряжению сердечно-сосудистой, ЦНС и других    систем организма. Как правило, это температура в подмышечной впадине 38ºС и выше.

4. Антиагрегантный эффект. Он обусловлен способностью НПВС угнетать     ЦОГ в тромбоцитах, подавляя синтез тромбоксана А2, что приводит к снижению агрегации тромбоцитов. Наиболее длительной антиагрегантной активностью обладает аспирин, который применяют для профилактики тромбозов.

Фармакокинетика
         

Чаще НПВС вводятся через рот, после еды,  но для многих препаратов возможен и парентеральный путь введения (внутримышечно и внутривенно). Так как большинство НПВС являются производными органических кислот, то они достаточно хорошо всасываются в кислой среде желудка. При приеме внутрь  биодоступность достигает 50-80%, максимальный эффект  - через 1-2 часа. Связь с белками крови составляет 80-99%. Необходимо помнить, что НПВС, обладая высоким сродством к белкам, являются классическими вытеснителями других лекарственных средств из связи с белком. НПВС на 90-97% подвергаются биотрансформации в печени, поэтому при ее патологии повышается вероятность накопления НПВС в организме в неизмененном виде и возникновения нежелательных эффектов. Экскреция большинства НПВС осуществляется на 90% почками. Терапевтическая концентрация у большинства НПВС сохраняется 6-8 часов. Существуют НПВС пролонгированного действия до 24 часов -  сулиндак, мовалис.

Показания к назначению

1. Ревматологические заболевания: ревматоидный артрит (оказывают только симтоматический эффект, не влияя на течение заболевания), ревматизм, реактивные артриты.

2. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоартроз, миозит, тендовагинит, бытовые и спортивные травмы (нередко при этих состояниях эффективно применение местных лекарственных форм НПВС в виде мазей, кремов, гелей).

3. Неврологические заболевания: невралгии, радикулиты.

4. Болевой синдром различной этиологии (в том числе при головной, зубной и послеоперационных болях).

5. Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38ºС).

              6. Для профилактики артериальных тромбозов (широко используется аспирин в качестве антиагреганта).

Побочные эффекты
    
              Нежелательные реакции при применении НПВС возникают довольно часто:

1. Поражение ЖКТ- основное негативное свойство всех  НПВС. Отмечаются тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, возникновение язв и эрозий желудоно-кишечного тракта, кровотечения и перфорации ЖКТ. Эти явления связаны с торможением синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка, выполняющих гастропротективную функцию. Наибольшую ульцерогенную опасность представляют аспирин, индометацин, кеторолак; наименьшую - ибупрофен, парацетамол.

Для профилактики этих проявлений необходимо:

      Принимать НПВС после еды и запивать достаточным количеством воды.

      Одновременное назначение с НПВС препаратов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ (антацидов, Н2 -блокаторов и др.).

      Изменение тактики применения НПВС, т.е. переход на парентеральное введение  (хотя это не решает проблему полностью, а только смягчает  проявления гастродуоденопатии).

      Применение селективных НПВС: мелоксикам, нимесулид, целекоксиб,  избирательно блокирующих ЦОГ-2.

2. Нефротоксичность. НПВС ухудшают почечный кровоток и оказывают прямое воздействие на паренхиму почек, чаще на фоне уже имеющейся патологии.  Наиболее опасны в этом отношении анальгин, индометацин. 

3. Гематотоксичность. Нарушение кроветворения проявляется снижением содержания в крови лейкоцитов (лейкопения, агранулоцитоз), тромбоцитов (тромбоцитопения), реже эритроцитов (анемия). В наибольшей степени эти нарушения выражены при применении анальгина. Поэтому контроль за состоянием крови - обязательное условие длительной терапии НПВС. 

4. Коагулопатия. Нарушение свертываемости крови обусловлено торможением агрегации тромбоцитов, что может проявляться кровоточивостью, появлением крови в моче, желудочно-кишечными кровотечениями. Этот эффект используется для профилактики тромбообразования при ИБС (аспирин).

5. Гепатотоксичность. Проявляется  изменением активности ферментов печени, в тяжелых случаях может развиться гепатит. У детей может развиться синдром Рея при приеме аспирина (поражение печени с тяжелой энцефалопатией и отеком мозга).

6. Нейротоксичность. Проявляется головокружением, оглушенностью, звоном и шумом в ушах. Эти проявления наиболее характерны для аспирина, индометацина.

7. Аллергические реакции. Кожная сыпь, отек Квинке, бронхоспазм и др. могут возникать при приеме любых НПВС, но чаще при приеме  аспирина и анальгина.

8. Ослабляют сокращение мускулатуры матки и продлевают течение родов.

9.Тератогенный эффект. Проявляется аномалиями сердечно-сосудистой системы у плода при приеме НПВС в ранние сроки беременности.

Противопоказания к применению

        Противопоказанием к применению является язвенная болезнь желудка и ДПК в фазе обострения, беременность, тяжелые поражения печени и почек, лейкопения геморрагический диатез. С осторожностью следует назначать эти препараты лицам со склонностью к аллергическим реакциям и детям.

Взаимодействие НПВС с лекарственными средствами других групп

         НПВС имеют высокую связь с белками плазмы, поэтому они могут вытеснять другие лекарственные средства из связи с белками и тем самым увеличивать их свободную фракцию в плазме, что может сопровождаться осложнениями. Например, вытеснение непрямых антикоагулянтов приводит к геморрагиям; синтетических антидиабетических средств - к гипогликемии, сердечных гликозидов - к аритмиям. НПВС могут приводить к кумуляции дигоксина и антибиотиков-аминогликозидов, за счет нарушения почечного клиренса последних, поэтому совместное их применение нежелательно.

Критерии эффективности и безопасности применения НПВС

Клинические: расспрос, осмотр, пальпация - контроль за динамикой  болей, состоянием  пораженных суставов; контроль за состоянием ЖКТ: диспепсические расстройства, боли в эпигастрии, характер стула; следить за появлением отеков; контроль за состоянием кожи и слизистых.

Лабораторно-инструментальные методы: клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, анализ кала на скрытую кровь, функциональные пробы печени и почек; фиброгастроскопия.

Медицинская сестра должна:

1. Обучить  пациента правилам приема  НСПВ (принимать после еды, запивая достаточным количеством воды), контролировать выполнение.

2. Ежедневно контролировать самочувствие, настроение пациента, состояние кожи и слизистых, наличие отеков, АД, цвет мочи, характер стула.

3. Своевременно направлять пациента на исследования, назначенные врачом.