Гинеалогический метод. Клинико-генеалогический метод

Гинеалогический метод. Клинико-генеалогический метод.

В основе генеалогического метода, предложенного в конце XIX века Ф.Гальтоном, лежит составление родословных, на основании выявления всех членов анализируемой семьи, установления степени их родства, и прослеживания того или иного признака в ряду поколений.

Применительно к целям медицинской генетики этот метод часто называют клинико-генеалогическим, так как наибольший интерес исследователей в этой области вызывает изучение сегрегации патологического симптома или болезни. Клинико-генеалогический метод наиболее универсальный и поэтому используется для решения широкого круга задач медицинской генетики. Несмотря на появление новых лабораторных методов, анализ родословных не потерял своей актуальности и успешно применяется для установления наследственного характера признаков и заболеваний. Правильно составленная родословная с выявлением всех членов семьи, установлением между ними родственных связей и оценкой состояния их здоровья позволяет с достаточно высокой вероятностью установить тип наследования и определить пенетрантность и экспрессивность мутантного гена.

Тщательный  анализ клинических проявлений заболевания у больных из одной и той же семьи может быть использован при расшифровке механизмов взаимодействия генов. Например, если в семье отмечаются различия в тяжести и особенностях клинических проявлений заболевания с аутосомно-доминантными типом наследования у родителя и потомков, то можно предположить наличие модифицирующего влияния рецессивного аллеля здорового родителя на патологический аллель с доминантным эффектом. Продемонстрируем это на примере родословной, представленной на рисунке.

В данной ядерной  семье отец и двое его сыновей  страдают заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования, возникновение которого обусловлено мутацией в аллеле гена А, обладающего доминантным эффектом в гетерозиготном состоянии. Второй, рецессивный, аллель, обнаруженный у больного отца, обозначим a 1. Если для данного гена существует система множественных аллелей, то здоровая мать больных сибсов может иметь различное сочетание рецессивных аллелей (в представленной родословной показано, что она имеет аллели а1 и а2). При выявлении различий в клинической картине заболевания у пораженного отца, имеющего генотип Аа1 и его детей с генотипом Аа2 можно предположить наличие модифицирующего влияния аллеля а2 на доминантный аллель А.

Клинико-генеалогический  метод демонстрирует генетическую гетерогенность многих заболеваний, например, таких как альбинизм, тугоухость, наследственная моторно-сенсорная нейропатия идругих.

В последние  годы возросла роль клинико-генеалогического метода при проведении анализа сцепления локуса заболевания с полиморфными маркерами ДНК. Именно тщательно собранные родословные и идентификация генетического статуса всех ее членов могут быть основой для локализации генов и их последующей идентификации.  
Применение клинико-генеалогического метода может быть полезным и при изучении интенсивности мутационного процесса.

Медико-генетическое консультирование немыслимо без клинико-генеалогического метода, поскольку именно он позволяет выявить в родословной лиц, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена, и определить прогноз потомства в семье, где имеется или предполагается рождение ребенка с наследственной патологией.

Клинико-генеалогический метод включает три основных этапа: клиническое обследование, составление родословной и генеалогический анализ.  
При составлении родословных принято использовать унифицированные символы, представленные на рисунке. Составление родословной начинается с пробанда (от англ. probe - зондирование), т.е. с лица, первым попавшего в поле зрения исследователя. Чаще всего им оказывается больной или носитель признака, сегрегацию которого необходимо проследить при анализе родословной. Однако им может быть и любой родственник больного, обратившийся за медико-генетической консультацией. Всех детей одной супружеской пары называют сибсами (от англ. аббревиатуры SIBS: Sisters - BrotherS). Если общим у братьев и сестер является только один из родителей, их называют полусибсами. В родословной сибсы располагаются в порядке рождения горизонтально слева направо, начиная со старшего.

При составлении родословной желательно получить сведения о максимальном количестве родственников 3-4 поколений. Чаще всего родословная бывает представлена последовательными, соединенными между собой горизонтальными рядами, однако, втом случае, если членов родословной оказывается очень много, эти ряды могут быть представлены в виде концентрических окружностей. Все члены одного поколения располагаются строго в одном ряду. Ряды поколений обозначают римскими цифрами. Представители одного поколения нумеруются арабскими цифрами, последовательно — слева направо. Таким образом, каждый член родословной имеет свой шифр двоичной системы, например- 1-1,II-1, II-2 и т.д.

Необходимо указывать  возраст всех членов родословной, так как некоторые заболевания проявляются в различные периоды жизни, и отмечатьлично обследованных знаком «!». Супруги родственников пробанда, если они здоровы, могут не изображаться. При рассмотрении нескольких признаков прибегают к буквенным или штриховым изображениям внутри символов.

Далее, внизу под родословной записывается легенда (данные о состоянии здоровья родственников, причинах и возрасте смерти и др.) и указывается дата составления этого документа.

Использование клинико-генеалогического метода предполагает плательное клиническое обследование всех членов родословной с целью выявлена у них стертых или атипичных признаков заболевания. Иногда это оказывается возможным только с помощью дополнительных параклинических методов исследования (например, рентгенологических, биохимических, электрофизилогических, морфологических и других). При невозможности обследования всех членов родословной сбор информации о наличии в семье пробанда заболеваний или признаков, указывающих на таковое, можно проводить разными методами. Например, путем опроса или анкетирования. К сожалению, в настоящее время составление родословных представляет собой сложную задачу, вследствие того, что люди зачастую имеют скудные, отрывочные или неточные сведения о своих родственниках и состоянии их здоровья. Все это затрудняет постановку диагноза.

Сбор анамнестических  данных проводится по определенной схеме.  
1. Сведения о пробанде — анамнез заболевания, включающий начальные признаки и возраст их манифестации, последующее течение болезни; если это ребенок - сведения о раннем психомоторном и последующем умственном и физическом развитии.  
2. Данные о сибсах (братьях и сестрах) и родителях пробанда — возраст, здоровы или больны, проведение аналогии с заболеванием пробанда в случае болезни.  
3. Сведения о родственниках со стороны матери (родители, их дети, внуки).  
4. Сведения о родственниках со стороны отца (родители, их дети, внуки).

Полученные данные записываются в этой последовательности в медико-генетическую карту. Чем больше родственников пробанда будет непосредственно опрошено или обследовано, тем выше шансы на получение более достоверных и полезных сведений, так как наследственные заболевания в семье часто скрываются или неправильно диагностируются. Необходимо внимательно анализировать сообщения об инфекциях и травмах, характер течения которых может указывать на сопутствующее наследственное заболевание или предрасположенность к нему. Важно учитывать генетическую гетерогенность и варьирующую экспрессивность наследственных заболеваний.

При сборе анамнестических  данных необходимо выяснять акушерский анамнез у женщин: как протекала беременность, на каком фоне она наступила, подробности о всех случаях спонтанных абортов, мертворождений, наличии бесплодных браков и ранней детской смертности, что наиболее важно при подозрении на хромосомную патологию. Следует отмечать девичьи фамилии женщин и место жительства семьи и предков, национальность, что помогает выявить кровно-родственные браки, которые увеличивают вероятность рождения детей с АР наследственным заболеванием. Если родители пробанда родом из одного небольшого по числу жителей населенного пункта (особенно изолированного геофафически), можно предположить, что они имеют общих предков, а, следовательно, и общие патологические гены (случайный инбридинг).

При составлении родословных необходимо учитывать наличие и характер профессиональных вредностей (особенно для родителей, имеющих детей с врожденными пороками развития или хромосомной патологией), факторов, влияющих на возникновение патологии плода и новорожденного (прием лекарственных препаратов, заболевания матери, воздействие химических и радиационных мутагенов), время их действия (до или во время беременности).

Заключительный  этап - анализ родословной - требует хорошего знания критериев типов наследования, которые представлены в наших статьях. Кроме того, необходимо учитывать возможность фенокопий наследственных заболеваний.

Характер наследования Х-сцепленных доминантных заболеваний отличается от ранее рассмотренного рецессивного, сцепленного с Х-хромосомой типа наследования следующими признаками. В отличие от предыдущего типа наследования носителями могут быть как отец, так и мать ребенка.

Если  носителем является мать или отец, то они имеют проявления болезни (они больны), так как доминантный признак подавляет нормальный ген. Половина ее девочек и мальчиков будут больны, а половина здорова; если носителем является мужчина, то в случае, если здорова женщина, то его потомство мужского пола будет здорово, а женского пола больно, т.е. половина больна, половина здорова.

На рисунках представлено схематическое изображение доминантного, сцепленного с Х-хромосомой типа наследования в двояком изображении, в зависимости от того, кто поражен - отец или мать, и фенотипы нробандов.

1) ХА Ха - генотип больной матери  
Ха Y - генотип здорового отца Возможное потомство от этого брака:  
ХАХа х Ха Y = ХАХа+ХА Y + ХаХа + Ха Y  
В данной ситуации: ХАХа - больная дочь, ХА Y - больной сын, ХаХа -здоровая дочь, Ха Y - здоровый сын.

2) Ха Ха - генотип здоровой матери ХА Y - генотип больного отца Возможное потомство от данного брака:  
ХаХа х ХА Y = Ха Ха + Ха Y + Ха Ха + Ха Y

В такой семье: X А Ха - больные дочери, Ха Y - здоровые сыновья Таким образом, для Х-сцепленного доминантного типа наследования характерно:  
1) заболевание передается от больного отца всем дочерям, но не передается сыновьям, так как отец передает сыновьям только Y-хромосому;  
2) у пробанда обязательно болен кто-либо из родителей;  
3) заболевание с одинаковой вероятностью передается от матери дочерям и сыновьям;  
4) женщины поражаются данным заболеванием в два раза чаще, чем мужчины;  
5) у мужчин заболевание протекает более тяжело, чем у женщин;  
6) если больна мать, то вероятность рождения больного ребенка составляет 50 % независимо от пола;  
7) у здоровых родителей все дети будут здоровы.

Таким образом, при Х-сцепленных доминантных формах заболеваниях отсутствует скрытое носительство болезни. Если болен отец, то все его сыновья здоровы, так как он передает сыновьям только Y-хромосому, а не X-хромосому. Если больна мать, то она передает заболевание как дочерям, так и сыновьям (50 % потомства больны).

Общий вывод  заключается в следующем: болезни, наследующиеся рецессивно сцепленно с Х-хромосомой, наблюдаются почти исключительно у мальчиков; не передаются от отца к сыну, а наследуются от матери. Болезни доминантные, сцепленные с Х-хромосомой, могут наблюдаться как у мальчиков, так и у девочек; не передаются также от отца к сыну.

Рассмотренные менделевские закономерности передачи заболеваний имеют силу только в тех ситуациях, когда наблюдается полная проявляемость гена. Однако известно, что гены отличаются различной степенью пенетрантности (проявляемости гена). При малой его пенетрантности или почти нулевой степени внешние закономерности могут отличаться от установленных Г.Менделем законов. Это феномен необходимо учитывать при анализе родословных, поскольку при неполной пенетрантности признак может обнаруживаться не у всех обладателей патологического гена (не у всех членов семьи или родственников).

Неполная пенетрантность зависит от многих факторов и в первую очередь от степени активности действия других генов, факторов внешней среды, ряда генетических феноменов (унипарентальная наследственность, геномный импринтинг, неравная инактивация хромосомы X и др.). Коэффициент пенетрантности (К) высчитывается по отношению пораженных потомков к половине общего числа потомков, т.е. количеству ожидаемых больных. Степень пенетрантности одного и того же заболевания может варьировать в разных семьях, и это следует всегда учитывать при оценке особенностей наследственной передачи заболеваний.  

Близнецовый метод.

Близнецовый метод используется для выяснения наследственной обусловленности признаков и хорошо демонстрирует взаимоотношения между генотипом и внешней средой. С помощью этого метода удалось оценить значимость генетической предрасположенности к многим заболеваниям, пенетрантность, экспрессивность и условия проявления тех или иных видов патологии. Близнецовые данные оказываются полезными для количественной оценки степени генетической детерминированности отдельных признаков, в связи с чем, близнецовый метод можно считать одним из важных методов количественной генетики.

Таким образом, близнецовый метод, также как и анализ родословной, позволяет установить наследственный характер признаков, и это единственный метод, выявляющий соотносительную роль (удельный вес) генетических (наследственных) и средовых факторов в формировании признака. Авторство близнецового метода приписывают Ф.Гальтону (1876), который сформулировал концепцию: «природа» или «воспитание» (Nature or Nurture), и изложил основные положения вопроса в книге «Близнецы, как критерий силы наследственности и среды». Этот метод сыграл очень большую роль в развитии генетики человека, и одно время рассматривался как своеобразная «королевская дорога» в генетическом анализе человека. В последние годы, несмотря на возможности близнецового метода для понимания роли наследственности и среды, он не имеет столь широкого практического применения, как ранее. Это обусловлено появлением более точных современных методик, дающих однозначный ответ относительно генетической предрасположенности к конкретному заболеванию.