Гепатит С

Считается, что наиболее эффективно лечение альфа-интерфероном у больных с изначально низким уровнем РНК вируса и умеренными гистопатологическими изменениями.

Наиболее  предпочтительными в настоящее  время считают следующие варианты терапии альфа интерфероном:

• 3 МЕ 3 раза в неделю в течение года
• 6 МЕ 3 раза в неделю - в течение 6 месяцев.
• 3 МЕ 3 раза в неделю в теч 3 мес, затем по 6 МЕ 3 раза в неделю в течение следующих 6 мес

В целом  терапия интерфероном оказывается  абсолютно эффективной у 35% больных, способствует положительной динамике биохимических показателей в 65% случаев и в 29% случаев оказывает поддерживающий эффект.

Эффективность лечения альфа-интерфероном в целях  наиболее быстрого достижения ремиссии заболевания считается доказанной. Долгосрочный эффект при применении альфа- интерферона остается неясным. Несмотря на то, что у 33-50 % наблюдается полноценный ответ на терапию альфа – интерфероном, у 50% - 90% больных после отмены препарата наблюдается повторное обострение. Лечение альфа – интерфероном в низких дозах (3-5 000 000 ЕД) в целом несколько менее эффективно, чем лечение в более высоких дозах. Отсутствие же ответа на лечение альфа-интерфероном в течение 4-6 недель говорит о неэффективности этого препарата у пациента, и дальнейшее продолжение лечения с увеличением дозировки в этих случаях, как правило, не имеет смысла.

Исследования  показали, что некоторые пациенты, “отвечаюшие” на лечение интерфероном, не восприимчивы к лечению ацикловиром или стероидами.

Лечение рибавирином позволяет достигать  достаточно хороших результатов, однако после отмены препарата у большинства  больных наблюдается повторная активация инфекционного процесса.

ПРОФИЛАКТИКА

Механизмы иммунного  ответа при гепатите С – инфекции до сих пор остаются не вполне ясными. Эксперименты на животных показали, что  перенесенная гепатит – инфекция не исключает заражения другими  штаммами вируса С, что является одной из причин отсутствия вакцины для профилактики этой инфекции. В связи с этим основными методами профилактики гепатита С остаются тщательный контроль препаратов крови и всех биологических препаратов, используемых в медицине, использование одноразовых медицинских инструментов для инвазивных процедур, активная просветительская деятельность. 
 
 
 

ГЕПАТИТ D 

В 1977 r M.Rizzetto, исследуя биоптаты печени больных хроническим  гепатитами В методом иммунофлюоресценции, обнаружил в ядрах гепатоцитов, наряду с HBcAg, еще одну биологическую специфичность. Поначалу ее расценили как антиген HBV, получивший наименование дельта-антигена - HBdAg. Однако последующие исследования показали, что данная специфичность самостоятельна и является возбудителем ранее неизвестного гепатита, по предложению ВОЗ напучившего наименование вирусного гепатита D. Важным этапом в выделении гепатита D, как этиологически самостоятельного, явилось доказательство возможности заражения шимпанзе с обнаружением у них маркеров HDV.  

HDV называют уникальным  вирусом, совершенно непохожим  на все известные вирусы человека. Его структура состоит из генома  и белка, кодирующего синтез  специфического антигена - HD-Ag. HDV не  имеет ни внутренней, ни внешней  оболочки. Геном представляет циркулярную однонитевую РНК очень мелких размеров, не встречающуюся при других РНКсодержащих вирусах. HDAg состоит из двух белков с аминокислотной цепью разной длины, регулирующих скорость образования генома. Белок меньших размеров стимулирует его синтез, более крупный, - наоборот, тормозит его. Их, соответственно, называют геномным и антигеномным. Такая структура HD-Ag обуславливает изменчивость репликативной активности вируса на протяжении инфекционного процесса, а также позволяет предположить существование более активных и менее активных штаммов HDV. Разграничивают три генотипа HDV-I, II, III. Наиболее широко и повсеместно распространен генотип 1, встречающийся в виде двух субтипов 1а и 1в. Причем ГD, вызванный субтипом 1а, протекает легче, а субтипом 1в, преимущественно регистрируемым у наркоманов, тяжелее. 1 генотип преобладает и в России. 3 генотип преимущественно регистрируется в Южной Америке. Все генотипы относятся к одному серотипу, соответственно, образующиеся к ним антитела универсальны.

Важнейшей особенностью характеристики HDV является его облигатная зависимость от наличия вспомогательного вируса (helper virus). При этом условии становится возможной репликация HDV. Роль вируса-помощника играет HBV, во внешнюю оболочку которого, состоящую из HBsAg, и встраивается HDV. Поэтому, собственно, HDV и мог быть обнаружен только в ткани печени больных ГВ. HBV в отношении HDV, соответственно, обозначают как DNA/RNA helper virus. Вспомогетельными вирусами могут явиться и другие представители группы hepadnaviridae, в частности, вирус лесного сурка. Вирус-помощник необходим HDV не только для репликации, но и проникновения в клетки-мишени. Механизм заражения ГD, как и ГВ, реализуется благодаря наличию на внешней оболочке HBV белков pre-S, реагирующих на зоны полимеризованного альбумина на мембране гепатоцитов.

Заражение обоими вирусами может произойти одновременно, что соответствует развитию HDV/HBV-коинфекции. Другим вариантом является внедрение HDV в ранее HBV-инфицированные гепатоциты, в основном у хронических носителей HBsAg. Это называют HDV/HBV-суперинфекцией. Эти два механизма заражения широко известны. Последние годы сложились представления о возможности еще одного - 3-го механизма патогенеза ГD. Основанием послужило достаточно частое выявление маркеров HDV в трансплантированной печени. Причем HDAg и HDV-PHK обнаруживались в трансплантатах при полном отсутствии маркеров HBV. Эта фаза HDV-инфекции протекала латентно, без каких-либо клинических и лабораторных отклонений. Последующее выявление маркеров HBV определяло трансформацию латентной стадии в клиинически манифестную. Такое автономное развитие HDV-инфекции при отсутствии HBV косвенно подтверждает возможность проникновения HDV в гепатоциты не только путем, связанным с гепатотропными механизмами внешней оболочки HBV. Эти наблюдения получили экспериментальное подтверждение при заражении HDV лабораторных мышей, не восприимчивых к HBV-инфекции.

Существенные  трудности возникли в установлении таксономической принадлежности HDV. Среди вирусов-патогенов человека, а равно и животных, HDV не имеет аналогов, его, соответственно, называют "вирусом-химерой". Однако, это не означает, что HDV является дефектным, аномальным вирусом. Филогенетически он близок к вирусам растений - вироидам, сетеллитным РНК. Его называют "вироидоподобной сателлитной РНК", "субвирусным патогеном человека". Общими с вироидами являются особенности структуры, необходимость во вспомогательном вирусе, а также сам механизм репликации, получивший наименование "катящегося кольца" (rolling circle). Циркулярные молекулы РНК, обладающие аугокаталитической активностью, становятся матрицами, в которых мультимерные молекулы трансформируются в мономерные, соответствующие по длине геному. Важную вспомогательную роль в репликации HDV играют и клеточные механизмы. В структуре HDV, в отличие от HBV, нет собственной полимеразы. Ее функции, как полагают, компенсирует клеточная полимераза. Такой механизм доказан при репликации вироидов. Этим, в частности, объясняют возможность развития HDV-инфекции и при отсутствии HBsAg. Таким образом имеются основания полагать, что HDV занимает как бы промежуточное место между вирусами растений и вирусами животных и, по-видимому, относится к наиболее древним формам жизни.

РАСПРСТРАНЕННОСТЬ

 Обязательная  раздельная регистрация HDV-инфекции в Российской Федерации не предусмотрена. Поэтому судить о ее распространенности можно лишь на основании выборочных сероэпидемиологических исследований и расчетных данных. Полагают, что всего в мире HDV-инфицированных хронических носителей HBsAg 17 млн., что составляет, примерно, 5% к их общему числу. Эти данные весьма ориентировочны, поскольку в одной Италии насчитывается более 2 млн HDV-инфицированных. Кроме того не учтено распространение HDV-инфекции среди больных с клинически манифестными формами ГВ.

В разных регионах мира ГD, как и ГВ, регистрируется с неодинаковой частотой от 0.1% до 20-30% к общему числу учтенных носителей HBsAg. Зоны гиперэндемичности ГD и  ГВ в основном совпадают. Особенно неблагополучны Южная Америка, Экваториальная Африка, где в некоторых районах ГD приобретает эпидемическое распространение. В бассейне Амазонки, Колумбии ГD даже получил местные наименования - Labrea hepatitis, Santa Marta hepatitis. Высокая заболеваемость регистрируется также в Южной Индии, на Среднем Востоке, в странах Средиземноморья. В России максимум регистрации ГD также приходится на зоны, гиперэндемичные по ГВ - Туву, Якутию, а из стран ближнего зарубежья -Молдову, Казахстан, Узбекистан.

Вместе с тем, в некоторых регионах мира с высокой  распространенностью ГВ, прежде всего на Дальнем Востоке - в Китае, Японии, ГD регистрируется сравнительно редко, менее чем у 1% носителей HBsAg. Близкие соотношения отмечаются и в ЮАР. В объяснении этих данных допускают генетическую неоднородность HDV и неодинаковую выявляемость его разных антигенных разновидностей.

ИСТОЧНИКИ ИНФЕКЦИИ

Поскольку без  ГВ заражение ГD в основном не происходит, источники инфекции общие. Основное эпидемиологическое значение имеют  хронические носители HBsAg и больные  хроническими формами ГВ, контаминированные и HDV. Причем инфицирование может произойти не только при высокой, но и низкой репликативной активности HBV-инфекции. Роль больных острым ГВ в качестве источника заражения HDV-инфекцией существенно меньшая.

ПУТИ ПЕРЕДАЧИ

Парентеральный  нетрансмиссивный механизм заражения является единственно возможным и для HDV-инфекции. Это дополнительно сближает эпидемиологическую характеристику ГD и ГВ, Вместе с тем значимость разных путей передачи инфекции и, соответственно, разных групп повышенного риска заражения HBV и HDV неодинакова. При ГD, как и ГВ, важнейшую группу риска представляют больные гематологических отделений, получавшие повторные переливания крови. Причем при гемотрансфузионном пути относительно чаще возникает сочетанное заражение HBV и HDV. С другой стороны, больные отделений гемодиализа - одна из основных групп высокого риска заражения ГВ - относительно мало поражены HDV-инфекцией. За последние годы резко возросла доля HDV-инфицированных наркоманов с внутривенным введением наркотических средств. В высокоразвитых странах они составляют количественно наибольшую группу с высоким риском заражения ГD. При HDV-инфекции отмечено относительно меньшее значение полового пути передачи. Число HDV-инфицированных среди гомосексуалистов и лиц с большим числом половых партнеров относительно невелико. Это относится, в частности, и к половым партнерам HDV-инфицированных наркоманов. Вместе с тем, маркеры HDV нередко выявляются при обследовании супружеских пар, причем чаще всего они гомологичны по генотипу.

Отличием эпидемиологической характеристики ГD является также существенно меньшая частота перинатального пути передачи от инфицированных матерей. Это определяет относительно меньшую заболеваемость ГD среди детей, в частности первого года жизни. Для HDV-инфекции весьма характерны внутрисемейные очаги, особенно в больших семьях. В малочисленных семьях ГD регистрируется реже.

В целом, с учетом особенно высокой инфекционности, ГD рассматривают как одну из глобальных проблем здравоохранения населения  мира.

ЛЕЧЕНИЕ

Первичная госпитализация больных обязательна. HDV-инфекция, сравнительно с HBV-инфекцией, оказалась более резистентной к противовирусным средствам. К  настоящему времени пути эффективной  каузальной терапии ГD не разработаны. Основные трудности возникают при HDV/HBV-суперинфекции хронического течения. Многочисленные попытки использовать для лечения данной группы больных практически все новейшие противовирусные средства не дали устойчивых положительных результатов. Сенсационным было первое сообщение шведских авторов об успешном лечении 3 больных фульминантным ГD фоскарнетом (фоскавир). Препарат вводили внутривенно в дозе 20 мг/кг, повторно. Однако последующие наблюдения не подтвердили этих данных. Основные надежды, как и при HBV-инфекции, возлагаются на альфа-интерферон. Они обосновывались установлением и при ГD слабого интерферонового ответа на инфекцию . В процессе лечения содержание HDV-PHK закономерно снижалось, что подтвержда10 положительную реакцию значительного числа больных на интерферон. Однако этот эффект оказался сугубо временным (Кокарева Л.Н. и др., 1994). Вскоре после прекращения инъекций интерферона восстанавливался исходный уровень РНК. В сводных материалах итальянских авторов из 61 больного хроническим ГD устойчивые благоприятные результаты лечения альфа-интерфероном были зарегистрированы только у I. Отдаленные результаты лечения препаратами интерферона больных хроническим ГD по существу мало отличались от результатов патогенетической терапии. Этому соответствовало и возобновление повторных повышений АлАТ. В целях поиска путей повышения эффективности лечения больных хроническим ГD группа французских авторов продолжала курс терапии нитроном в течение 12 мес (первые 4 мес по 5, последующие 8 - по 3 млн ME. Такая программа лечения оказалась крайне тяжелой для больных. У одного из них развился тяжелый тироидит, у другого - депрессия с попыткой к суициду. Вместе с тем результаты оказались транзиторными. Не имело существенных преимуществ и увеличение дозировки интерферона до 10 млн ME. Считается принципиально важным тщательный отбор больных ГD для лечения интерфероном. Основное значение при этом имеет контроль за HDV-PHK. Предпочтительные результаты получены при относительно невысоком исходном содержании РНК. Таким образом в целом приходится констатировать, что у значительной части больных при хроническом ГD интерферонотерапия надежных устойчивых результатов не обеспечивает. Не имело успеха и применение препаратов иммуномодулирующего действия, в частности тимозина. Терапевтический эффект ограничивался благоприятной динамикой АлАТ при отсутствии изменений течения инфекционного процесса.