Естественный иммунитет

Эффекторные функции макрофагов не ограничиваются фагоцитозом и секрецией биологически активных веществ, а включают еще и способность оказывать

 повреждающее действие на различные клетки-мишени в клеточно-опосредованных реакциях иммунитета (спонтанной и антителозависимой цитотоксичности).  

Результаты изучения иммунорегуляторной функции макрофага показывают, что возможности этой клетки не исчерпываются ролью «клетки-мусорщика» и «клетки тревоги», а включают ряд важных функций, благодаря которым макрофаг занимает ключевые позиции во всех формах иммунного ответа: в продукции антител, индукции клеточных иммунных реакций, формировании иммунологической памяти и иммунологической толерантности и вполне оправдывает название «клетки-диспетчера». В настоящее время общепризнано, что, захватывая антиген, макрофаг расщепляет и перерабатывает (процессирует) его, а затем презентирует (представляет) иммуногенный фрагмент антигена в виде пептида на своей поверхности вместе с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса II (механизмы распознавания будут рассмотрены в следующих лекциях). Только при таких условиях антиген будет распознан Т-лимфоцитами. Процесс переработки антигена макрофагами и другими антигенпредставляющими клетками получил название процессинга.  

Наряду с моноцитами и тканевыми макрофагами, в реализации клеточных реакций врожденного  иммунитета принимают участие 

 гранулоциты.  Эти клетки играют первостепенную  роль в процессах иммунного  воспаления, повреждения тканей, а  также фагоцитоза.  

Гранулоциты – это  полиморфноядерные лейкоциты, циркулирующие в крови и возникающие, как и моноцитарно-макрофагальные клетки, из миелоидной стволовой клетки в костном мозге. Различают три типа гранулоцитов – нейтрофильные, эозинофильные и базофильные.  

Нейтрофильные гранулоциты (нейтрофилы) составляют наибольшую часть популяции полиморфноядерных лейкоцитов. Основные функции нейтрофилов – хемотаксис, фагоцитоз и секреция. Для выполнения этих функций имеются многочисленные ферменты, локализованные в специфических гранулах. Под влиянием фагоцитированных частиц или клеток, агрегированных иммуноглобулинов, иммунных комплексов, компонентов комплемента, лектинов и других митогенов происходит активация нейтрофилов. Активированные нейтрофилы являются продуцентами ферментов, ответственных за непосредственное повреждение тканей при иммунных воспалительных процессах. Участие нейтрофилов в патогенезе острого воспаления обусловлено следующими основными причинами: 1) богатым набором цитотоксических факторов; 2) высокой чувствительностью ко всевозможным локальным изменениям гомеостаза; 3) способностью, накапливаясь в очагах поражения, инициировать цепную реакцию с выделением цитотоксических веществ и созданием локального перевеса в балансе эффектор-ингибитор; 4) появлением при секреции нейтрофилов биологически активных веществ, активирующих предшественники медиаторов воспаления (эндогенные флогогены). Так, выделившиеся в окружающее пространство из нейтрофильных гранул нейтральные протеазы способны активировать калликреин-кининовую, свертывающую и противосвертывающую системы крови, а также оказывать непосредственное повреждающее воздействие на структурные белки окружающих тканей. Нейтрофилы также принимают участие в реализации иммунокомплексного повреждения тканей и в антителозависимых цитотоксических реакциях.  

Эозинофильные гранулоциты (эозинофилы) помогают организму избавиться от крупных паразитов типа гельминтов, которые физически не могут быть фагоцитированы. Гранулы содержащиеся в цитоплозме эозинофилов, состоят из ядра и матрикса. В ядре содержится основной белок эозинофилов, а в матриксе – катионные белки и пероксидаза. Кроме того, в гранулах содержатся также арилсульфатаза В, фосфолипаза Б и гистаминаза, обладающие противоаллергической активностью. Активированные эозинофилы выделяют в большом количестве лейкотриен С4. Период полужизни эозинофилов в крови человека составляет около 5 часов.  

Кроме того, на поверхности  эозинофилов имеется рецепторы  к Fс-фрагменту иммуноглобулинов классов G и Е, а также к активированному С3b, при связывании с которым, в этих клетках активируется кислородзависимый метаболизм с выработкой активных метаболитов кислорода. Поскольку большинство гельминтов активируют систему комплемента по альтернативному пути с образованием С3b, это позволяет эозинофилам прикрепляться к поверхности паразитов за счет своего рецептора к С3b. Активируясь таким образом, эозинофилы высвобождают описанные выше защитные факторы и повреждают внедрившийся в организм гельминт. Эозинофилы обладают способностью к хемотаксису и фагоцитозу.  

Следующими важными  представителями врожденного иммунитета являются

 базофильные гранулоциты (базофилы) периферической крови и тканевые базофилы (тучные клетки). Они имеют много общего, по мнению некоторых авторов, относятся к одной клеточной системе и происходят из стволовой клетки костного мозга. Базофилы циркулируют в крови, где они составляют 0,1-1% лейкоцитов. Тканевые базофилы расположены преимущественно в слизистых оболочках и соединительной ткани, особенно вблизи сосудов. Наибольшее их количество находится в коже и ткани легких. Между тканевыми базофилами (тучными клетками) и базофилами периферической крови существует тесная функциональная связь. Замечено, что при снижении количества клеток одного типа число клеток другого типа увеличивается. Базофилы обоих типов являются основным депо гистамина, который содержится в них в специальных гранулах в комплексе с гепарином. Кроме гистамина и гепарина, в базофильных гранулоцитах и тканевых базофилах содержатся серотонин, медленно реагирующее вещество анафилаксии и факторы хемотаксиса нейтрофилов. Оба типа клеток обладают способностью к хемотаксису и фагоцитозу. Основной характерной особенностью этих клеток является наличие на их поверхности рецепторов для Fс-фрагмента IgЕ. Вырабатывающиеся в организме IgЕ связываются с этими рецепторами и, при последующем попадании в организм специфического антигена, вступают с ним во взаимодействие. Эта реакция антиген – антитело, происходящая на мембране базофилов обоих типов, приводит к активации тканевых базофилов и высвобождению активных компонентов гранул во внеклеточную среду (реакция дегрануляции). Так запускается один из мощнейших защитных механизмов – реакция

 гиперчувствительности  немедленного типа. В результате  дегрануляции тканевых базофилов нарушается сосудисто-тканевая проницаемость с выходом из сосудистого русла через образовавшиеся в микрососудах «поры» форменных (клеточных) элементов и жидкой части крови, что приводит к появлению отека, гиперемии кожи, а также к возникновению зуда и боли. Есть данные, что тканевые базофилы способствуют стимуляции или торможению процессов свертывания крови, фибринолизу, запуску калликреин-кининовой системы, а также активации тромбоцитов за счет продукции специфического фактора, активирующего тромбоциты.  

Еще одну группу клеточных  факторов, имеющих большое значение в механизме естественного иммунитета, составляют

 киллерные клетки. К ним относятся естественные киллерные (ЕК-клетки), просто киллерные (К-клетки) и лимфокин-активированные киллерные (ЛАК-клетки).  

Общей особенностью ЕК- и К-клеток является способность лизировать клетки-мишени без предварительной сенсибилизации, что отличает их от цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров. Морфологически естественные киллерные клетки большого размера, с зернистостью и низкой плотностью, на основании чего их относят к большим гранулярным лимфоцитам.  

Клетками-мишенями для  ЕК-клеток являются практически все ядросодержащие клетки, однако наибольшую активность ЕК-клетки проявляют по отношению к опухолевым и пораженным вирусом клеткам. Так как для разрушения клеток-мишеней ЕК-клеткам не требуется участия антител и присутствия комплемента, то этот тип цитолиза получил название

 спонтанной клеточно-опосредованной  цитотоксичности (СКЦ). ЕК-клетки экспрессируют на своей поверхности рецепторы к интерферону и интерлейкину-2 (ИЛ-2).  

По мнению большинства  исследователей, роль ЕК-клеток в организме заключается в защите от развития опухолей, инфекционных заболеваний, что, по сути, является функцией иммунного надзора. До недавнего времени много внимания уделялось центральной роли Т-лимфоцитов в иммунном надзоре, особенно при развитии опухолевого процесса. Однако со временем было установлено, что участием лишь Т-клеток в реализации иммунного ответа нельзя объяснить устойчивость некоторых индивидов к развитию опухолей, а также инфекционных заболеваний, вызываемых многими микробными агентами. При анализе процессов, необходимых для развития Т-клеточной защиты как единственно возможной, становится очевидным, что одних только Т-клеток явно недостаточно. Поэтому многие ученые совершенно справедливо предполагали существование широко реагирующей системы, которая в состоянии практически немедленно отвечать на посторонние раздражители и частично контролировать их до тех пор, пока им в ответ не включится более адекватно и специфически отвечающая иммунная система. Естественный клеточный апптрат, состоящий из ЕК-клеток, макрофагоцитов и полинуклеаров, наиболее соответствует системе, которая может играть важную роль в первичной иммунной защите. Активность каждого типа этих клеток зависит от разнообразия опухолевых клеток-мишеней, микробных и вирусных агентов, а также от конкретных условий той или иной ситуации.  

Кроме киллингового эффекта, ЕК-клетки могут осуществлять и регуляторную функцию, выделяя при этом различные биологические активные вещества, такие как альфа- и гамма-интерфероны, интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2), лимфотоксин. Позитивная регуляция ЕК-клеточной активности осуществляется интерфероном и ИЛ-2, а негативная – простагландином Е2, сывороточными ингибиторами протеиназ.  

На мембране ЕК-клеток отсутствует Т-клеточный антиген-распознающий рецептор, но есть рецептор к Fс-фрагменту иммуноглобулинов; это говорит о том, что ЕК-клетка может осуществлять антителозависимый клеточно-опосредованный киллинг. Кроме того, на поверхности ЕК-клеток есть специальный киллинг-активирующий рецептор (КАР), с помощью которого ЕК-клетка распознает клетку-мишень. В последнее время получены доказательства того, что на поверхности ЕК-клеток есть также киллинг-ингибирующие рецепторы (КИР), которые, связываясь с соответствующим лигандом на поверхности клетки-мишени, не позволяют разрушить последнюю. Таким лигандом для всех ядросодержаших клеток организма человека являются антиген класса I главного комплекса гистосовместимости.  

Следующими клетками, участвующими в реализации механизмов врожденного (естественного) иммунитета являются просто киллерные – К-клетки. Они несут на своей поверхности рецепторы к Fс-фрагменту IgG и способны к антителозависимой клеточной цитотоксичности. Открытию этих киллерных лимфоцитов предшествовали наблюдения Е. Моller (1965), доказавшего, что клетки-мишени в присутствии минимальных количеств специфических антител против собственных антигенных детерминант могут разрушаться несенсибилизированными лимфоцитами без добавления комплемента. Этот феномен получил название

 антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) и является своеобразным отражением связи между гуморальным и клеточным звеньями иммунной системы, в которой гуморальные антитела выступают в роли «наводчиков» клеток-эффекторов на клетки-мишени, несущие чужеродные антигены. Помимо К-клеток, в реакциях АЗКЦ в качестве клеток-эффекторов могут выступать моноциты и макрофаги, нейтрофилы, ЕК-клетки, а также эозинофилы. Участие К-клеток в реакциях АЗКЦ сводится к разрушению клеток-мишеней, адсорбировавших на своей поверхности IgG. Взаимодействие между связанными с клетками-мишенями иммуноглобулинами и Fс-рецептором К-клеток служит пусковым механизмом цитолитического процесса. К-клеточный механизм обладает очень высокой чувствительностью. В оптимальных условиях достаточно несколько сотен молекул антител на клетку-мишень, чтобы вызвать лизис. Одна К-клетка способна последовательно разрушить несколько клеток-мишеней.  

В последнее время  получены данные, согласно которым  К-клетки принимают участие в  развитии ряда аутоиммунных заболеваний  – системной красной волчанки, гломерулонефрита, хронического гепатита. К-клетки больных хроническим гепатитом обладают способностью уничтожать изолированные гепатоциты. Установлена важная роль К-клеток при сальмонеллезе, дизентерии, онкологических заболеваниях и в реакции отторжения трансплантата. Эти данные легли в основу выделения особого типа иммунологических реакций, опосредованных антителами и К-клетками.  

И, наконец, в механизмах врожденного (естественного) иммунитета участвуют лимфокинактивированные киллерные – ЛАК-клетки. К ним относятся обычные лимфоциты, которые были активированы под влиянием ИЛ-2 и приобрели способность осуществлять киллинговый эффект.   

В заключение, следует  отметить, что и мононуклеарные фагоциты, и киллерные клетки относятся к первой линии защиты при попадании в организм инфекционного возбудителя. 
 

Заключение

Таким образом, естественным, или врожденным, иммунитетом называют такую невосприимчивость, которая обусловлена всей совокупностью биологических особенностей, присущих тому или другому виду живых существ и приобретенных ими в процессе эволюции. 

Естественный иммунитет - генетически закрепленный признак  организма. Таким иммунитетом можно  объяснить невосприимчивость человека ко многим инфекциям, встречающимся  у животных. В свою очередь животные невосприимчивы к возбудителям кори, скарлатины, брюшного тифа, менингококковой  инфекции и др. Видовая невосприимчивость  детерминирована аллельной парой  генов. Так, у жителей некоторых  районов Африки, где широко распространена малярия, обнаружен особый ген, который  вызывает у них синтез аномального  серповидно-клеточного гемоглобина. У  лиц, гетерозиготных по данному гену, не возникает заболевания малярией.

Есть основание  полагать, что видовой иммунитет  к некоторым микроорганизмам  определяется

генетически детерминированными механизмами, тормозящими размножение  инфекционного агента. Передача естественного  иммунитета по наследству зависит от возраста, физиологических особенностей организма, обмена веществ, питания, факторов внешней среды и др. Воздействуя  на организм различными факторами (переохлаждение, гиповитаминоз, перегревание и др.), можно существенно снизить уровень  естественного иммунитета.