Транспорт и накопление металлов в биологических системах. Трансферрин. Ферритин. Церулоплазмин и сывороточный альбумин. Металлотионеины

   Комплексы меди с тиосемикарбазонами и Шиффовыми основаниями применяются в качестве бактерицидных средств. Лечение препаратами золота, называемое хризотерапией, было известно еще с 2500 г. до н.э. в Китае. В виде официальных фармацевтических средств соединения золота нашли применение с 20-ых годов ХХ в. как средства для борьбы с туберкулезом, артритами и др.

     Действие препаратов Au начинается с того, что вводимые внутривенно комплексы диссоциируют в плазме крови, и свободные ионы Au+ связываются с тиоловыми (-SH) группами белков крови и быстро разносятся по организму. Считают, что ионы Au+ блокируют избыточные сульфгидрильные группы, но могут и действовать по-другому, например, ингибируя активные формы радикалов ОН и О2-. Главным недостатком препаратов Cu, Ag, Au является плохая переносимость желудком. Отклонения от нормы в содержании меди приводит к тяжелым и часто необратимым заболеваниям. Так, например, выведение меди из соединительной ткани физиологическим путем или под действием некоторых лекарств ведет к красной волчанке, а накопление меди в печени или мозге – к ревматоидному артриту – болезни Вильсона.

    Препараты биометаллов Mg и Са, в том числе и комплексные, являются распространенными антацидными (противокислотными) средствами. Комплексы магния и калия с аспарагиновой и глутаминовой кислотами, аспаркам и глутамаг соответственно, являются лекарственными препаратами, улучшающими тонус кровеносных сосудов. Некоторые соли Са2+ применяются в качестве лекарственных средств: хлорид CaCl2, комплекс с глюконовой кислотой (глюконат), гипс CaSO4• 2Н2О.

    Препараты, содержащие Zn, предназначены для правильного функционирования Zn-зависящих ферментов, что важно, например, при лечении сахарного диабета.

    Препаратов ртути теперь обычно избегают из-за токсичности ртутьорганических соединений, но раньше использовали сулему HgCl2 как антисептик при контакте с больными проказой и ртутносерную мазь при лечении кожных заболеваний.

Металлы III группы

    Соединения Al в сочетании с оксидами MgO, SiO2 давно известны как антациды. Интересно, что Al, широко распространенный в геосфере, практически не усваивается живыми организмами. Причиной этого является плохая растворимость гидроксида и фосфата Al, которая не позволяет этим соединениям накапливаться в организме. Однако, комплексы Al с такими биолигандами, как углеводы и жиры, содержащими большое количество донорных атомов кислорода, являются нейротоксичными и, отлагаясь в тканях мозга, способствуют развитию болезни Альцгеймера. Поэтому в настоящее время рекомендуют избегать алюминиевой посуды для приготовления пищи.

     Соединения Ga , а именно нитрат галлия был известен как первый «неплатиновый» канцеростатик, то есть препарат, останавливающий рост опухолевых клеток. Механизм действия препарата не выяснен, но предполагают, что ионы Ga3+ могут частично ингибировать ДНК- и РНК-зависящую полимеразу, а также подавляют захват ионов Са молекулами АТФ. Комплексы таллия применяют для борьбы с грызунами.

Редкоземельные элементы

    Редкоземельные элементы (РЗЭ, лантаноиды, Ln) не относятся к классическим биометаллам. Однако известно, что они способны проявлять некоторую биологическую активность. Так, было обнаружено, что РЗЭ накапливаются в листьях папоротников, в жень-шене, в некоторых алкалоидах, выделенных из растений. В живых организмах РЗЭ концентрируются, главным образом, в скелете (тяжелые РЗЭ), в жировой ткани печени (легкие РЗЭ), а также в плазме крови. РЗЭ могут поступать в живые организмы с питьевой водой, с атмосферной пылью. Промышленные выбросы также содержат оксиды РЗЭ в пламени и дымах.

    Биологическая роль РЗЭ, их токсическое и фармакологическое действие многие годы оставались в тени. Первое упоминание о фармакологическом действии солей РЗЭ было в конце XIX века, когда было предложено использовать оксалат церия Се(С2О4)2 в качестве противорвотного средства. В 1897 г. сообщалось о противомикробном действии солей РЗЭ при лечении туберкулёза и проказы. Уже после 2-й мировой войны обратились к некоторым радиоактивным изотопам РЗЭ, которые, накапливаясь в определенных тканях организма, позволяют диагностировать различные патологии, а в ряде случаев и проявлять противоопухолевое действие, разрушая за счет радиоактивного излучения новообразования. С 20-ых годов ХХ века стало известно и о влиянии солей РЗЭ на свертываемость крови. Выяснилось, что способность ионов РЗЭ замещать ионы Са можно использовать не только для диагностического зондирования, но и для регуляции важных процессов обмена Са в организме, например, при свертывании крови. Ключевым моментом в каскадном процессе свертывания крови является образование комплекса Са с протромбином. Препараты РЗЭ, введенные в виде растворимых комплексов с биолигандами (аминокислотами, витаминами и др.), вытесняют Са из комплекса с протромбином, и кровяной сгусток не образуется. Это очень важно как для предотвращения коагуляции донорской крови при ее хранении, так и для препятствий при образовании тромбов in vivo. Эти антикоагулянтные свойства соединений РЗЭ до сих пор не нашли полноценного практического применения из-за необоснованной боязни токсического действия РЗЭ при внутривенном введении. Кроме того, широко известный антикоагулянт гепарин намного дешевле.

      Что касается других видов фармакологического действия РЗЭ на организм, то сообщается о том, что РЗЭ снижают артериальное давление, понижают уровень сывороточного холестерина и глюкозы, угнетают аппетит, обладают умеренным противовоспалительным действием. К настоящему времени известны немногочисленные лекарственные препараты на основе РЗЭ. Например мазь флогосам на основе соединений самария. Что касается токсического действия РЗЭ, то обычно его преувеличивают. Сами ионы РЗЭ не относятся к агрессивным катионам, так как не обладают выраженными окислительными свойствами, а кроме того в значительной степени «закрыты» гидратными оболочками, что снижает их активность. Конечно, весьма токсичны ингаляции паров порошкообразных оксидов РЗЭ, соли РЗЭ эмбриотоксичны, так как вызывают деформацию скелета.

Элементы IV группы

    Представителем Ge-содержащих препаратов является спирогерманий, обладающий свойствами иммуностимулятора и цитостатика. Препарат олова – сталинон - применяют против фурункулёза, а раствор трибутилбензоата олова в смеси пропилового спирта с водой – как эффективное противогрибковое средство.

Элементы V группы

    Лекарственные препараты на основе соединений висмута известны около 200 лет и используются для лечения желудочно-кишечных заболеваний.

Элементы VII группы

    Из элементов побочной группы интересно применение в радиофармации меток 99Tc в виде сложного координационного соединения (препарат церетек) для диагностики заболеваний сердца, костей, почек и печени.

Элементы VIII групп

  Из лекарственных средств, содержащих элементы VIII группы, широко известны препараты железа, используемые для лечения железистой анемии (глюконат железа, гемостимулин и др.), для лечения красной и лекарственной волчанки (сидопирин – комплекс железа с пиридоксином и его производными – компонентами витамина В6.

Особую роль в последние 30 лет приобрели комплексные соединения платины, применяемые для лечения онкологических заболеваний. В последующие годы были синтезированы и исследованы сотни комплексов платины и других металлов VIII группы, но лишь единичные из них проявляли заметную противоопухолевую активность. Лучшими канцеростатиками были признаны только соединения платины, которые позволяют в 80 – 90% случаев продлить жизнь пациентам.

Мишенью действия платиновых препаратов является ДНК. Было доказано, что плоские комплексы платины внедряются между нитями ДНК, распирая их и предотвращая нежелательное деление и рост клеток.

Трансферрин

    Трансферрины  — белки плазмы крови, которые осуществляют транспорт ионов железа. Трансферрины представляют собой гликозилированые белки, которые прочно, но обратимо связывают ионы железа. С трансферринами связано около 0,1 % всех ионов железа в организме (что составляет порядка 4 мг), однако ионы железа, связанные с трансферринами, представляют огромное значение для метаболизма. Трансферрины имеют молекулярную массу около 80 кДа и имеют два места связывания Fe3+. Сродство трансферрина очень высокое (1023 M−1 при pH 7,4), но оно прогрессивно снижается с понижением pH ниже нейтральной точки. Когда трансферрин не связан с железом, он представляет из себя апопротеин.

Синтез трансферрина осуществляется в печени и зависит от функционального состояния печени, от потребности в железе и резервов железа в организме. Железо, поступающее с пищей, накапливается в эпителиальных клетках слизистой оболочки тонкого кишечника. Трансферрин участвует в транспорте железа от места его всасывания (тонкая кишка) до места его использования или хранения (костный мозг, печень, селезенка). При разрушении эритроцитов в селезёнке, печени и костном мозге железо, высвобождаемое из гема, трансферрин транспортирует в костный мозг; часть железа включается в состав ферритина и гемосидерина. Одна молекула трансферрина связывает два атома железа – иона Fe3+, а 1 г трансферрина соответственно около 1,25 мг железа. В норме процент насыщения трансферрина железом составляет около 30%. Снижение процента насыщения трансферрина железом (следствие снижения концентрации железа и роста концентрации трансферрина) указывает на анемию, обусловленную недостатком поступления железа. При значительном увеличении % насыщения трансферрина железом в плазме появляется низкомолекулярное железо; которое может откладываться в печени и поджелудочной железе, вызывая их повреждение. Содержание трансферрина у женщин на 10% выше, чем у мужчин. В третьем триместре беременности концентрация трансферрина в сыворотке может повыситься на 50%. Концентрация этого белка снижается у пожилых людей. При воспалительных процессах трансферрин проявляется как негативный белок острой фазы (его концентрация при острофазном ответе на воспаление уменьшается).

Механизм транспорт

Основными функциями плазменного трансферрина являются транспорт железа от места его всасывания (тонкая кишка) до места его использования или хранения (костный мозг, печень, селезенка); перенос железа, неиспользованного для синтеза гема, в депо; регуляция работы иммунной системы.

     При снижении концентрации железа синтез трансферрина возрастает. Трансферрин необходим для дифференциальной диагностики железодефицитных состояний. У женщин уровень трансферрина несколько выше, чем у мужчин.

    Трансферрин синтезируется преимущественно в печени и в небольших количествах - в лимфоидной ткани, молочной железе, тестикулах и яичниках.

  Когда трансферрин связан с ионами железа, трансферриновый рецептор на поверхности клетки (например, предшественников эритроцитов в красном костном мозге) присоединяется к нему и, как следствие, проникает в клетку в пузырьке. Затем pH внутри пузырька понижается из-за работы протонных ионных насосов, заставляя этим трансферрин высвободить ионы железа. Рецептор перемещается обратно на поверхность клетки, снова готовый связывать трансферрин. Каждая молекула трансферрина может переносить сразу 2 иона железа Fe3+.

Структура

    У людей трансферрин представляет собой полипептидную цепочку, состоящую из 679 аминокислот. Это комплекс, состоящий из альфа-спиралей и бета-слоёв, которые формируют 2 домена (первый расположен на N-конце, а второй на C-конце). N- и C- концевые последовательности представлены шарообразными долями, между которыми находится участок связывания железа. Аминокислоты, которые связывает ионы железа с трансферрином, идентичны для обоих долей: 2 тирозина, 1 гистидин, 1 аспарагиновая кислота. Чтобы связать ион железа, требуется анион, предпочтительно карбонат-ион (CO32−). У трансферрина также есть трансферриновый рецептор: это дисульфидно-связанный гомодимер. У людей каждый мономер состоит из 760 аминокислот. Каждый мономер состоит из 3 доменов: апикальный домен, спиральный домен, протеазный домен.

Распределение в тканях

    Печень является основным источником производства трансферрина, но и другие ткани, например мозг, также производят эти молекулы. Главная роль трансферрина — доставка железа из центров поглощения в двенадцатиперстной кишке и переваривания эритроцитов макрофагами ко всем тканям. Особенно важную роль трансферрин играет в активном делении клеток, например, при кроветвороении. К трансферринам принадлежит собственно белок под названием трансферрин, а также овотрансферрин, лактоферрин, меланотрансферрин, ингибитор угольной ангидразы, саксифилин, основной белок желтка морских ежей, crayfish protein, пацифастин, белок зелёных водорослей.

Иммунная система

    Трансферрины принимают участие в обеспечении врождённого иммунитета. Трансферрины присутствуют в слизистых оболочках, где связывают ионы железа. В результате снижения концентрации свободных ионов железа, лишь незначительная часть бактерий способна размножаться в таких условиях. Концентрация трансферринов снижается при воспалительных процессах.

    У людей со слишком низким или высоким уровнем сывороточных трансферринов возникают серьёзные последствия для здоровья. Больные с пониженным количеством трансферринов часто страдают от заболеваний, связанных с избытком железа и от недостатка белка. Пациенты с повышенным уровнем трансферрина могут страдать от железодефицитной анемии. Отсутствие трансферринов в организме — редкое наследственное заболевание, атрансферринемия.

Другие эффекты

    Трансферрин обладает бактерицидным действием, так как делает Fe3+ недоступным для бактерий.

Ферритин

    Ферритин (от лат. ferrum – железо), сложный белок (металлопротеид), в котором запасается железо в организме животных и человека. Содержится в печени, селезёнке, костном мозге и слизистой оболочке кишечника. Впервые обнаружен чехословатским учёным Лауфбергером (1934) в печени животных. Ферритин – наиболее богатое железом соединение в живых организмах: на один аминокислотный остаток белка приходится около одного атома трёхвалентного железа. В отличие от гемопротеидов, железо в ферритине не входит в состав гема, а находится в комплексе с полимерным неорганическим соединением (FeO·OH)18(FeO·OPO3H3), прочно связанным с белком. Молекулярная масса ферритина 747 000; после отщепления железа образуется так называемый аноферритин с молекулярной массой 465 000. Он обладает антигенной активностью. Ферритин ,находящийся в слизистой оболочке кишечника, регулирует всасывание железа него поступление в кровь. Высвобождение Fe происходит под действием восстановителя – аскорбиновой кислоты (витамина С). Поступающее в кровь железо переносится трансферрином в печень и другие органы, где его избыток связывается апоферритином. Fe, входящее в состав ферритина, необходимо для синтеза гемоглобина, цитохромов и других железосодержащих соединений. При повышении потребности организма в железе происходит быстрое расщепление ферритина костного мозга, печени и селезёнки.

Клиническое значение

    Мутации гена FTL, кодирующего лёгкую цепь ферритина человека, вызывают «взрослую болезнь базальных ганглий» с альтернативным названием «нейроферритинопатия», а также «синдром гиперферритинемии с катарактой».