Обмен липидов

1. Определение и  классификация липидов Липиды - органические вещества, характерные для живых организмов, нерастворимые в воде, но растворимые в органических растворителях и друг в друге. 
 

Группы липидов  отличаются по степени гидрофобности. Фосфолипиды и гликолипиды являются полярными липидами. 
Холестерин занимает промежуточное положение между полярными и абсолютно гидрофобными липидами. 
Абсолютно гидрофобными являются триглицериды и эфиры холестерина. 
Большинство липидов (кроме стеринов и некоторых минорных липидов) содержат высшие жирные кислоты (ВЖК). 
В состав мембран входят только фосфолипиды (ФЛ), гликолипиды (ГЛ) и холестерин (ХС). 
  
 2. Жирные кислоты, характерные для организма человека Кислота называется жирной, если число углеродных атомов в ее молекуле больше четырех. Преобладают длинноцепочечные жирные кислоты (число атомов углерода 16 и выше). Количество углеродных атомов и двойных связей обозначается двойным индексом. Например: С18 : 1 (9-10). В данном случае 18 - число атомов углерода и 1 - количество двойных связей. В скобках указывается местоположение двойных связей (по номерам углеродных атомов). 
Количество углеродных атомов и двойных связей в молекулах следующих жирных кислот. 
1. С16 : 0 - пальмитиновая. 
2. С18 : 0 - стеариновая. 
3. С18 : 1 - олеиновая (9 : 10). 
4. С18 : 2 - линолевая (9-10,12-13). 
5. С18 : 3 - линоленовая (9-10, 12-13, 15-16). 
6. С20 : 4 - арахидоновая (5-6, 8-9, 12-13, 15-16). 
Жирные кислоты, имеющие двойную связь в положении (3, обладают очень выраженным антиатеросклеротическим действием (линоленовая). Особенно много (3-содержащих жирных кислот находится в рыбьем жире и других морепродуктах. В организме человека такие жирные кислоты не синтезируются. 
Жирные кислоты, входящие в состав организма человека, имеют общие черты строения. 
1. Четное число атомов углерода. 
2. Линейная (неразветвленная) углеродная цепь. 
3. Полиненасыщенные жирные кислоты имеют только изолированные двойные связи (между соседними двойными связями не меньше двух одинарных). 
4. Двойные связи имеют только цис-конфигурацию. 
По количеству двойных связей жирные кислоты можно разделить на насыщенные (нет двойных связей), мононенасыщенные (есть одна двойная связь) и полиненасыщенные (две или более двойных связей). 
Свободные жирные кислоты встречаются в очень небольшом количестве. В основном они находятся в составе других липидов. При этом они связаны с другими компонентами липидов сложноэфирной связью (эстерифицированы). 
  
 3. Формы существования липидов в организме человека 1. Жировые включения, которых больше всего в адипоцитах. Это форма существования триглицеридов. 
2. Биомембраны. Они не содержат триглицеридов, зато в них присутствуют фосфолипиды, гликолипиды и холестерин. 
3. Липопротеины. Могут включать в себя липиды всех классов. 
Липопротеины - это сферические частицы, в которых можно выделить гидрофобную сердцевину, состоящую из триглицеридов (ТРГ) и эфиров холестерина (ЭХС) и амфифильную оболочку, в составе которой - фосфолипиды, гликолипиды и белки. 
Белки оболочки называются апобелками. Холестерин (ХС) обычно занимает промежуточное положение между оболочкой и сердцевиной. Компоненты частицы связаны слабыми типами связей и находятся в состоянии постоянной диффузии - способны перемещаться друг относительно друга. 
Основная роль липопротеинов - транспорт липидов, поэтому обнаружить их можно в биологических жидкостях. 
При изучении липидов плазмы крови оказалось, что их можно разделить на группы, так как они отличаются друг от друга по соотношению компонентов. У разных липопротеинов наблюдается различное соотношение липидов и белка в составе частицы, поэтому различна и плотность. 
Липопротеины разделяют по плотности методом ультрацентрифугирования, при этом они не осаждаются, а всплывают (флотируют). Мерой всплывания является константа флотации, обозначаемая S_f (сведберг флотации). В соответствии с этим показателем различают следующие группы липопротеинов: 
1) хиломикроны; 
2) ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности); 
3) ЛПП (липопротеины промежуточной плотности); 
4) ЛПНП (липопротеины низкой плотности); 
5) ЛПВП (липопротеины высокой плотности). 
Липопротеины можно разделить и методом электрофореза. При классическом щелочном электрофорезе разные липопротеины ведут себя по-разному. При помещении липопротеинов в электрическое поле хиломикроны остаются на старте. ЛОНП и ЛПП можно обнаружить во фракции пре-глобулинов, ЛНП - во фракции -глобулинов, а ЛВП - -глобулинов. 
Определение липопротеинового спектра плазмы крови применяется в медицине для диагностики атеросклероза. 
Все эти липопротеины отличаются по своей функции. 
1. Хиломикроны (ХМ) - образуются в клетках кишечника, их функция: перенос экзогенного жира из кишечника в ткани (в основном - в жировую ткань), а также - транспорт экзогенного холестерина из кишечника в печень. 
2. Липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) - образуются в печени, их роль: транспорт эндогенного жира, синтезированного в печени из углеводов, в жировую ткань. 
3. Липопротеины низкой плотности (ЛНП) - образуются в кровеносном русле из ЛОНП через стадию образования Липопротеинов Промежуточной Плотности (ЛПП). Их роль: транспорт эндогенного холестерина в ткани. 
4. Липопротеины высокой плотности (ЛВП) - образуются в печени, основная роль - транспорт холестерина из тканей в печень, т. е. удаление холестерина из тканей, а дальше холестерин выводится с желчью. 
При определении содержания в крови липопротеинов различной плотности их обычно разделяют методом электрофореза. При этом ХМ остаются на старте, ЛОНП оказываются во фракции пре-глобулинов, ЛНП и ЛПП находят во фракции -глобулинов, а ЛВП - ₂-глобулинов. Если в крови повышено содержание -глобулинов (ЛНП) - это означает, что холестерин откладывается в тканях (развивается атеросклероз). 
 4. Роль апобелков в составе липопротеинов Белковые компоненты липопротеинов особенно важны. Они называются полипопротеинами и обозначаются латинскими буквами (апоА, апоВ, апоС и так до апоG). 
Функции апобелков. 
1. Апобелки выполняют функцию эмульгаторов, потому что являются амфифильными веществами. 
2. Некоторые из аполипопротеинов являются регуляторами активности ферментов липидного обмена. 
3. Могут обладать собственной ферментативной активностью. 
4. Могут выступать в качестве лигандов клеточных рецепторов для липопротеинов. 
5. Многие апобелки осуществляют транспорт липидов из одного липопротеина в другой. 
 5. Обмен жира (триацилглцерина) Химическое название жиров - ацилглицерины, т. е. жиры. Это сложные эфиры глицерина и высших жирных кислот. "Ацил-" - это означает "остаток жирных кислот" (не путать с "ацетил-" - остатком уксусной кислоты). В зависимости от количества ацильных радикалов жиры разделяются на моно-, ди- и триглицериды. Если в составе молекулы 2 радикала жирных кислот, то жир называется диацилглицерином. Если в составе молекулы 1 радикал жирных кислот, то жир называется моноацилглицерином. 
В организме человека и животных преобладают триацилглицерины (содержат три радикала жирных кислот). 
Свойства жира определяются составом жирных кислот. 
 Функции жира Энергетическая 
В отличие от углеводов жиры составляют энергетический резерв организма. Преимущество жира в качестве энергетического резерва заключается в том, что жиры являются более восстановленными веществами по сравнению с углеводами (в молекулах углеводов при каждом углеродном атоме есть кислород - группы "-CHOH-"; у жира имеются длинные углеводородные радикалы, в которых преобладают группы "-CH_2-" - в них нет кислорода). От жира можно отнять больше водорода, который затем проходит по цепи митохондриального окисления с образованием АТФ. 
Калорийность углеводов и белков: ~ 4 ккал/грамм. 
Калорийность жира: ~ 9 ккал/грамм. 
Преимуществом жира как энергетического резерва, в отличие от углеводов, является гидрофобность - он не связан с водой. Это обеспечивает компактность жировых запасов - они хранятся в безводной форме, занимая малый объем. 
В среднем, у человека запас чистых триацилглицеринов составляет примерно 13 кг. Этих запасов могло бы хватить на 40 дней голодания в условиях умеренной физической нагрузки. Для сравнения: общие запасы гликогена в организме - примерно 400 г; при голодании этого количества не хватает даже на одни сутки. 
Защитная 
Жировая ткань: 
а) защищает органы от механических повреждений; 
б) участвует в терморегуляции. 
Образование запасов жира в организме человека и некоторых животных рассматривается как приспособление к нерегулярному питанию и к обитанию в холодной среде. Особенно большой запас жира у животных, впадающих в длительную спячку (медведи, сурки) и приспособленных к обитанию в условиях холода (моржи, тюлени). У плода жир практически отсутствует, и появляется только перед рождением. 
Источники жира в организме: 
1) пищевой жир (экзогенный); 
2) эндогенный жир, синтезируется в печени из углеводов. 
Пищевой жир. Переваривание экзогенного жира обязательно требует предварительного эмульгирования. Некоторые пищевые жиры поступают в организм уже в эмульгированной форме, например молочный жир. Для остальных необходимо эмульгирование с помощью специальных веществ - эмульгаторов (детергентов). 
Эмульгаторы - вещества амфифильной природы. Они снижают поверхностное натяжение и стабилизируют эмульсию Общее в строении эмульгаторов: наличие гидрофильных и гидрофобных участков. Гидрофильным участком молекула эмульгатора растворяется в воде, гидрофобным - в жире. Благодаря этому создается большая площадь контакта жира с водной фазой, в которой находится фермент. Белки могут выступать в роли эмульгаторов. Грудным детям эмульгаторы не нужны: они получают уже эмульгированный жир молока. 
В организме человека эмульгаторами являются желчные кислоты. Это вещества стероидной природы. Синтезируются в печени из холестерина путем окисления по монооксигеназному типу в две первичные желчные кислоты: холевую и хенодезоксихолевую, которые затем связываются с аминокислотными остатками глицина и таурина. Так образуются конъюгированные желчные кислоты - гликохолевая (в которой гидрофильный участок представлен остатком глицина) и таурохолевая (в ней гидрофильный участок представлен таурином). Гидрофобным компонентом всех желчных кислот является производное холестерина. Образуются и другие желчные кислоты - их разнообразие достаточно велико. В составе желчи желчные кислоты поступают в 12-перстную кишку и аллостерически активируют панкреатическую липазу. 
Собственно переваривание жиров - это гидролиз сложноэфирных связей. Существует три фермента. 
Язычная липаза 
Вырабатывается клетками слизистой оболочки задней части языка. Действие этого фермента проявляется только в желудке (раньше считали, что это - желудочная липаза). Язычная липаза может переваривать уже эмульгированный жир. Ее pH-оптимум - 4-5. Поэтому в желудке взрослого человека язычная липаза неактивна. Реально жиры перевариваются язычной липазой только у младенцев. 
У взрослых людей переваривание жира идет только в кишечнике по схеме: "выделение желчи эмульгирование жира действие панкреатической липазы". 
Панкреатическая липаза 
Сам по себе этот фермент обладает очень низкой активностью. Но в поджелудочной железе вырабатывается белок, который, попадая в кишечник, способен активировать панкреатическую липазу. Название этого белка - "колипаза". Колипаза вырабатывается в виде неактивного предшественника - проколипазы, который активируется трипсином в кишечнике. Колипаза не является классическим активатором, она лишь связывает субстрат и приближает его к активному центру липазы. 
Образовавшиеся жирные кислоты и моноацилглицерины могут всасываться в кишечную стенку. 
Эстераза липидов. Под действием этого фермента часть моноацилглицеринов может подвергаться гидролизу с образованием глицерина и жирных кислот. 
Таким образом, продуктами переваривания жира являются глицерин, жирные кислоты и моноацилглицерины. Всасываются продукты переваривания путем предварительного образования смешанных МИЦЕЛЛ с желчными кислотами. 
Итак, желчные кислоты выполняют 2 функции: эмульгирование жира и всасывание жирных кислот. 
Мицеллы попадают в энтероциты. Там из компонентов мицелл снова образуются триацилглицерины, а желчные кислоты по системе воротной вены возвращаются в печень, и могут снова поступать в желчь. Этот процесс называется рециркуляцией желчных кислот. 
Процесс синтеза жира в энтероцитах из компонентов мицелл называется ресинтезом жира. В процессе ресинтеза происходит образование жиров, близких по составу к жирам организма. Затем из ресинтезированного жира, других липидов и апобелков формируются липопротеиновые частицы: хиломикроны. 
Хиломикрон построен так же, как и остальные липопротеины. Это небольшая жировая капля: в центре ее находятся триацилглицерины, являющиеся преобладающим компонентом частицы и составляет 80 % массы хиломикрона. По периферии располагаются слои фосфолипидов (8 % массы) и слои апобелков (2 % массы), два из которых - А и В₄₈ синтезируются на рибосомах энтероцита, которые чередуются. Остальные 10 % массы приходятся на холестерин и его эфиры. Поверхность хиломикрона гидрофильна: гидрофильные части белков и фосфолипидов находятся на поверхности частицы. 
Размеры хиломикрона настолько велики, что он не может пройти через поры, имеющиеся в стенках кровеносных капилляров, путем экзоцитоза. Поэтому путем экзоцитоза хиломикроны поступают в лимфу. Через нее они попадают в большой круг кровообращения, минуя печень. После употребления в пищу жира в крови наблюдается повышенное содержание хиломикронов. В кровеносном русле происходит перенос на хиломикроны еще двух апобелков: "С" и "Е". Стенки капилляров жировой, мышечной и других клеток, а также мембраны таких клеток содержат фермент - липопротеинлипазу. Он гидролизует триацилглицерины хиломикрона. АпоС является мощным активатором липопротеинлипазы. 
Поэтому этого взаимодействия количество триацилглицеринов в хиломикроне снижается, и он теряет апобелок "С", а апоЕ при этом становится хорошим лигандом для рецепторов печени. Масса хиломикрона уменьшается. Это приводит к изменению его конформации, он превращается в "остаточный хиломикрон". Остаточный хиломикрон взаимодействует с рецепторами печени и поглощается гепатоцитами путем эндоцитоза. Печень в составе остаточного хиломикрона получает пищевой (экзогенный) холестерин. 
Следовательно, функциями хиломикронов являются следующие. 
1. Доставка пищевого (экзогенного) жира из кишечника в другие ткани (главным образом в жировую ткань). 
2. Транспорт экзогенного холестерина из кишечника в печень. 
Поэтому хиломикроны - это транспортная форма экзогенного жира и экзогенного холестерина. 
В жировой ткани из продуктов гидролиза триацилглицеринов снова происходит ресинтез жира (второй), и он депонируется там, пока не будет востребован. 
 6. Липогенез АТФ необходим для синтеза активных форм субстратов, используемых в процессе синтеза жира. 
Для синтеза нейтрального жира необходим глицерин в активной форме - глицерол-3-фосфат (фосфоглицерин). Глицерол-3-фосфат может быть получен двумя способами. 
1. Путем активации глицерина с помощью глицеринкиназы. 
2. Путем восстановления фосфодиоксиацетона, полученного при распаде глюкозы. 
Кроме глицерина, для синтеза нейтрального жира необходимы жирные кислоты в активной форме. Активная форма любой жирной кислоты - Ацил-КоА. Образуется при участии фермента ацил-КоА-синтазы. 
Здесь наблюдается глубокий распад АТФ до АМФ. АМФ не может вступить в окислительное фосфорилирование. Поэтому существует реакция: АТФ + АМФ ( 2АДФ. Поэтому затраты на активацию молекулы жирной кислоты эквивалентны затрате двух АТФ. Следующим этапом на пути синтеза жира является реакция образования фосфатидной кислоты. 
Реакция катализируется ключевым ферментом липогенеза - глицерол-3-фосфатацилтрансферазой. Для этого фермента нет аллостерических эффекторов, но обнаружен адипсин (ацилстимулирующий белок), который облегчает взаимодействие Ацил-КоА с ферментом. Адипсин является продуктом протеолиза одного из компонентов системы комплемента. Относится к гормонам местного действия, так как вырабатывается в жировой ткани и действует там же. 
Две последующие реакции являются завершающими в синтезе триацилглицерина. Реакции синтеза не зависят от того, каково происхождение веществ - участников реакций. 
Жир может синтезироваться как из продуктов распада жира, так и из углеводов. Синтез эндогенного жира из углеводов протекает в печени и в жировой ткани. Ацил-КоА синтезируется из Ацетил-КоА. ГБФ-путь распада углеводов обеспечивает синтез энергией. Образование Ацетил-КоА происходит в матриксе митохондрий. Синтез жирных кислот идет в цитоплазме на мембранах эндоплазматического ретикулума путем постепенного удлинения ацетил-КоА на 2 углеродных атома за каждый цикл. Удлинение высших жирных кислот, содержащих более 16 углеродных атомов, идет путем реакций, обратных -окислению. Однако реакции синтеза жирных кислот до 16 углеродных атомов принципиально отличаются от реакций, обратных -окислению. Они протекают обходным обратным путем. 
Отличия реакций синтеза высших жирных кислот от обратных бета-окислению. 
1. -окисление протекает в митохондриях, а синтез жирных кислот протекает в цитоплазме на мембранах эндоплазматического ретикулума. Но образуется Ацетил-КоА в митохондриях, а через мембраны сам проходить не может. Поэтому существуют механизмы транспорта Ацетил-КоА из митохондрий в цитоплазму. 
Ключевыми ферментами ЦТК являются цитратсинтаза и изоцитратдегидрогеназа. Основные аллостерические регуляторы этих ферментов - это АТФ и АДФ. Если в клетке много АТФ, то АТФ выступает как ингибитор этих ключевых ферментов. Однако изоцитратдегидрогеназа угнетается АТФ сильнее, чем цитратсинтетаза. Это приводит к накоплению цитрата и изоцитрата в матриксе митохондрии. При накоплении цитрат выходит из митохондрии в цитоплазму. В цитоплазме есть фермент цитратлиаза. Этот фермент расщепляет цитрат на ЩУК и Ацетил-КоА. 
Условием для выхода Ацетил-КоА из митохондрии в цитоплазму является хорошее обеспечение клетки АТФ. Если АТФ в клетке мало, то Ацетил-КоА расщепляется до СО₂ и Н₂О. 
2. В ходе -окисления промежуточные продукты связаны с HS-КоА, а при синтезе жирных кислот промежуточные продукты связаны с особым ацил-переносящим белком (АПБ). Это сложный белок. Его небелковая часть похожа по строению на КоА. Небелковая часть АПБ состоит из тиоэтиламина, пантотеновой кислоты (витамин В₃) и фосфата. 
3. При -окислении в качестве окислителя используются НАД и ФАД. При синтезе ЖК нужен восстановитель - используется НАДФ х Н₂. 
В клетке существует 2 основных источника НАДФ х Н₂ для синтеза жирных кислот: 
а) ГМФ-путь распада углеводов; 
б) В реакции окисления малата. 
Эта реакция протекает в цитоплазме и катализируется ферментом малатдегидрогеназой декарбоксилирующей, тривиальное название которого - яблочный фермент. 
4. В ходе синтеза жирных кислот в каждом цикле удлинения используется не сам Ацетил-КоА, а его производное - малонил-КоА (при -окислении каждый цикл укорочения приводит к образованию Ацетил-КоА). 
Эту реакцию катализирует фермент ацетил-КоА-карбоксилаза. Это ключевой фермент в мультиферментной системе синтеза ЖК. Этот фермент регулируется по типу отрицательной обратной связи. Ингибитором является продукт синтеза: ацил-КоА с длинной цепью (n = 16) - пальмитоил-КоА. Активатором является цитрат. В состав небелковой части этого фермента входит витамин H (биотин). 
Далее происходит поэтапное удлинение молекулы Ац-КоА на 2 углеродных атома за каждый этап за счет малонил-КоА. В процессе удлинения малонил-КоА теряет СО₂. После образования малонил-КоА основные реакции синтеза жирных кислот катализируются одним ферментом - синтетазой жирных кислот (фиксирован на мембранах эндоплазматического ретикулума). Синтетаза жирных кислот содержит 7 активных центров. Участок, связывающий малонил-КоА, содержит небелковый компонент - витамин B₃ (пантотеновую кислоту). 
После этого ацил-АПБ вступает в новый цикл синтеза. К свободной SH-группе ацилпереносящего белка присоединяется новая молекула малонил-КоА. Затем происходит отщепление ацильного остатка, и он переносится на малонильный остаток с одновременным декарбоксилированием, и цикл реакций повторяется. 
Таким образом, углеводородная цепочка будущей жирной кислоты постепенно растет (за каждый цикл - на два углеродных атома). Это происходит до момента, пока она не удлинится до 16 углеродных атомов (в случае синтеза пальмитиновой кислоты) или более (синтез других жирных кислот). Вслед за этим происходит тиолиз, и образуется в готовом виде активная форма жирной кислоты - ацил-КоА. 
Условия для протекания синтеза высших жирных кислот. 
1. Поступление углеводов, при окислении которых образуются необходимые субстраты и НАДФН₂. 
2. Высокий энергетический заряд клетки - высокое содержание АТФ, которое обеспечивает выход цитрата из митохондрий в цитоплазму. 
Обмен углеводов и обмен жиров очень тесно связаны. Углеводы легко могут превращаться в жиры, а вот превращение жиров в углеводы невозможно. Жиры не могут превращаться в углеводы, так как Ацетил-КоА не может превращаться в пируват. Обмен жиров и углеводов объединяется как энергетический обмен, который находится под контролем гормонов. 
  
 7. Гормональная регуляция синтеза жира Основным гормоном, регулирующим липогенез, является инсулин. Инсулин стимулирует синтез жира. На генетическом уровне инсулин стимулирует биосинтез ферментов, катализирующих образование ацил-КоА и триацилглицеринов. Инсулин также стимулирует биосинтез ферментов, обслуживающих обмен липидов - ферментов ГМФ-пути распада углеводов и яблочного фермента. Поэтому истощенным больным вводят глюкозу одновременно с инсулином с целью увеличения жировых запасов. 
  
 8. Транспорт эндогенного жира и холестерина из печени в другие ткани Транспортной формой эндогенного жира и холестерина из печени в другие ткани являются ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности. Ядро этих частиц состоит из эндогенных триацилглицеринов и холестерина, а оболочка - из фосфолипидов, белка апоВ₁₀₀ (образуется в печени, молекулярная масса 100кДа). 
Из печени ЛОНП поступают в кровь, где к ним присоединяются белки апоЕ и апоС. 
АпоС - активатор липопротеин-липазы капилляров, расщепляет триглицериды, образуются глицерин и жирные кислоты - они поступают в ткань. Затем ЛОНП теряет апоС, превращаясь в ЛПП - липопротеины промежуточной плотности. ЛПП, теряя апоЕ, превращается липопротеины низкой плотности (ЛНП). Он содержит мало триглицеридов и много холестерина. Его функцией является перенос холестерина из печени в ткани. 
Рецепторы к В₁₀₀ были открыты американскими биохимиками Гольдштейном и Брауном. При генетическом дефекте рецепторов к B₁₀₀ развивается наследственная гиперхолестеринемия, приводящая к раннему атеросклерозу. В этом случае у гомозиготных детей уже в возрасте 5-7 лет наблюдаются множественные инфаркты миокарда. У гетерозигот острые инфаркты миокарда отмечаются в 30-40-летнем возрасте. Если изменяется конформация В₁₀₀, нарушается взаимодействие лиганда и рецептора. Фактор риска для этой модификации - воздействие на ЛНП компонентов табачного дыма. 
 9. Катаболизм жира Жиры хранятся до момента их использования. Катаболизм жира идет в три этапа. 
1. Гидролиз жира до глицерина и жирных кислот (липолиз). 
2. Превращение глицерина (вступает в ГБФ-путь) и жирных кислот (подвергаются -окислению) в ацетил-КоА. 
3. Общий путь - цикл трикарбоновых кислот. 
Процесс липолиза известен как мобилизация жира. Мобилизация жира - это реакция гидролиза жира до глицерина и жирных кислот. Это ферментативный процесс. Осуществляют его два фермента: 
1) липаза жировой ткани; 
2) моноглицеридлипаза. 
Ключевым ферментом является липаза жировой ткани. Она регулируется гормонами, поэтому часто ее называют гормончувствительная липаза. Это небольшой белок (мол. масса 82-88 кДа) находится в жировых клетках. Существует в двух формах: фосфорилированной - активной и дефосфорилированной - неактивной. Фосфорилирование липазы происходит под действием протеинкиназы А. Липаза жировой ткани - является цАМФ-зависимым ферментом. Гормоны, увеличивающие концентрацию цАМФ, усиливают липолиз. 
Все гормоны, влияющие на мобилизацию жира, можно разделить на 2 группы. 
1. Гормоны прямого действия (адреналин, соматотропный гормон гипофиза, инсулин). 
2. Гормоны косвенного действия (глюкокортикостероиды, половые гормоны, лептин). 
 Адреналин Мембраны адипоцитов содержат адренорецепторы двух типов ( и ). Взаимодействие адреналина с рецепторами обоих типов вызывает изменение концентрации цАМФ. Однако, это влияние разнонаправленное. 
 

• -адренорецептор связан с ингибирующим G-белком (G_i), свызывающим понижение активности аденилатциклазы. Это приводит к уменьшению концентрации цАМФ, и, в конечном счете, торможению липолиза.
• -адренорецептор связан со стимулирующим G-белком (G_s) - эффектом будет стимуляция липолиза.

Соотношение - и -адренорецепторов зависит от индивидуальных особенностей организма. Это касается как организма в целом, так и распределения этих рецепторов в разных частях тела - поэтому в процессе липолиза разные части тела у разных людей "худеют" неодинаково. Однако в целом у человека преобладают -адренорецепторы, поэтому суммарное действие адреналина приводит к активации липолиза. 
Соматотропный гормон - стимулирует липолиз, воздействуя через аденилатциклазную систему. 
Действие инсулина связано с повышением активности внутриклеточной фосфодиэстеразы, что приводит к снижению концентрации цАМФ и угнетению липолиза. Таким образом, инсулин усиливает синтез жира и уменьшает скорость его мобилизации. 
Глюкокортикостероиды: рецепторы к этим гормонам присутствуют в адипоцитах и содержат в своем составе белки теплового шока. После взаимодействия гормона с рецептором белки теплового шока отделяются, а сам комплекс транспортируется в ядро клетки, где влияет на синтез белков адипоцита. Конкретные механизмы влияния не до конца выяснены и находятся в стадии изучения. В итоге глюкокортикостероиды оказывают двоякое действие: на фоне мышечной работы они стимулируют липолиз, а в состоянии покоя - ингибируют его. Установлено, что при развитии опухоли коры надпочечников или при введении высоких доз препаратов глюкокортикостероидов, наблюдается рост жировых запасов на лице и в верхней части туловища (синдром Иценко-Кушинга). 
Половые гормоны: точный механизм их воздействия на жировой обмен пока не выяснен, но известно, что действуют эти гормонов связано со стимуляцией синтеза определенных белков. Действие половых гормонов однонаправленное: стимуляция распада жира. Ярким примером является действие тестостерона. Кастрация приводит к увеличению запасов жира. 
Лептин (от лат. Leptos - тонкий, худой). По химической природе - полипептид, синтезируется в адипоцитах. Лептин - гормон жировой ткани (поэтому жировую ткань можно отнести к эндокринным). Рецепторы к лептину расположены в гипоталамусе и в тканях репродуктивной системы. Лептин снижает выработку нейропептида Y, который вызывает повышение аппетита и усиливает синтез жира (точные механизмы воздействия пока неясны). Лептин также стимулирует выработку разобщающих белков бурого жира. Суммарный эффект лептина: снижение аппетита и усиление липолиза. Концентрация лептина в крови пропорциональна количеству жировых клеток. Поэтому, можно считать, что лептин передает в головной мозг информацию о количестве жира в организме. Лептин также усиливает репродуктивную функцию человека. В настоящее время ведутся работы над созданием рекомбинантного лептина для лечения ожирения. 
Продукты липолиза - глицерин и жирные кислоты выходят из жировой клетки, попадают в кровь и поступают в клетки других тканей. Глицерин как вещество гидрофильное растворяется в плазме крови. Жирные кислоты - гидрофобные вещества. Поэтому для транспорта в кровяном русле для них необходимы переносчики. Транспорт жирных кислот обеспечивают белки плазмы крови альбумины, образующие с ними комплексы. Такие комплексы образуются путем формирования слабых типов связей: гидрофобного взаимодействия радикалов жирных кислот и ионных связей СООН-групп жирных кислот с радикалами лизина молекулы альбумина. Следовательно, жирные кислоты в составе комплекса являются химически свободными. Жирные кислоты, находящиеся в комплексе с альбуминами, обозначаются термином неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК). Уровень НЭЖК в крови - показатель степени мобилизации жира: чем больше в плазме крови НЭЖК, тем интенсивнее идет липолиз. 
Липолиз происходит в ходе мышечной работы и при голодании, что сопоровождается повышением концентрации НЭЖК в крови. Глицерин и жирные кислоты в этой ситуации выступают как источники энергии. 
Пути метаболизма глицерина. 
1. Глицерин может быть повторно использован для синтеза жира или других липидов. 
2. Глицерин может вступить в обмен углеводов. 
В любом случае в первую очередь происходит активация глицерина. 
3. Она похожа на активацию углеводов. 
4. Распад глицерина по пути к углеводам. 
5. Если глицерин распадается по пути к углеводам, то происходит дегидрирование. 
Митохондриальная фосфоглицериндегидрогеназа содержит в качестве небелковой части ФАД, а цитоплазматическая - НАД. В митохондриях отщепляемый водород переносится по укороченной цепи митохондриального окисления, и образуется 2 молекулы АТФ (фосфоглицерин (ФГА) - субстрат укороченной цепи). 
Для фосфоглицеринового альдегида существует два варианта дальнейших превращений. 
1. ФГА может окисляться в ГБФ-пути до СО₂ и Н₂О с образованием 21 молекулы АТФ. 
2. ФГА может вступить в реакции гликонеогенеза с образованием углеводов - глюкозы или гликогена. 
Пути использования жирных кислот. Жирные кислоты могут вступать в реакции только после активации. Активация жирных кислот принципиально отличается от активации углеводов. 
Реакция начинается с переноса от АТФ не фосфата, а АМФ, с образованием промежуточного продукта - ациладенилата. Затем с участием HS-KoA отщепляется АМФ, и образуется активная форма любой жирной кислоты - АЦИЛ-КоА. 
Образовавшийся АМФ не может превратиться в АТФ. Поэтому протекает еще одна реакция, и тоже - с затратой АТФ: АМФ + АТФ ---> 2 АДФ. 
Как видно, распад 1 АТФ до АМФ энергетически равен распаду 2-х АТФ до 2-х АДФ. Поэтому затраты энергии на активацию жирной кислоты составляют 2 АТФ на одну молекулу жирной кислоты. 
Для активной жирной кислоты, как и для глицерина, возможны два пути метаболических превращений. 
1. Синтез жира или других липидов. 
2. Катаболизм до Ацетил-КоА. Этот процесс называют бета-окисление жирных кислот. 
 10. Катаболизм жирных кислот Активация ЖК происходит в цитоплазме, а бета-окисление - в митохондриях. 
Ацил-КоА не может проходить через мембрану митохондрий. Поэтому имеется специальный механизм транспорта ЖК из цитоплазмы в митохондрию при участии вещества "карнитин". Во внутренней мембране митохондрий есть специальный транспортный белок, обеспечивающий перенос. Благодаря этому ацилкарнитин легко проникает через мембрану митохондрий. 
По строению цитоплазматическая и митохондриальная карнитинацилтрасферазы различны, отличаются они друг от друга и кинетическими характеристиками. V_max цитоплазматической ацилкарнитинтрансферазы ниже, чем V_maxмитохондриального фермента, а также ниже V_max ферментов -окисления. Поэтому цитоплазматическая ацилкарнитинтрансфераза является ключевым ферментом распада жирных кислот. 
Если жирная кислота попадает в митохондрию, то она обязательно подвергнется катаболизму до ацетил-КоА. 
 -окисление жирных кислот Процесс -окисления является циклическим. За каждый оборот цикла от жирной кислоты отщепляется 2 углеродных атома в виде ацетильного остатка. 
После этого укороченный на 2 углеродных атома ацил-КоА снова подвергается окислению (вступает в новый цикл реакций -окисления). Образующийся Ацетил-КоА может дальше вступить в цикл трикарбоновых кислот. 
Нужно уметь рассчитывать энергетический выход при распаде жирных кислот. Представленная формула верна для любой насыщенной жирной кислоты, содержащей n углеродных атомов. 
При распаде ненасыщенных жирных кислот образуется меньше АТФ. Каждая двойная связь в жирной кислоте - это потеря 2-х молекул АТФ. 
 

• -окисление наиболее интенсивно протекает в мышечной ткани, почках, печени.

В результате -окисления ЖК образуется Ацетил-КоА. Скорость (окисления определяется скоростью процессов липолиза. Ускорение липолиза характерно для состояния углеводного голодания и интенсивной мышечной работы. Ускорение -окисления наблюдается во многих тканях, в том числе и в печени. В печени образуется больше Ацетил-КоА, чем ей требуется. Печень - "орган-альтруист" и поэтому печень отправляет глюкозу в другие ткани. 
Печень стремится направить в другие ткани и свой собственный Ацетил-КоА, но не может, так как для Ацетил-КоА клеточные мембраны непроницаемы. Поэтому в печени из Ацетил-КоА синтезируются специальные вещества, которые называются "кетоновые тела". Кетоновые тела - это особая транспортная форма ацетил-КоА. 
  
 11. Реакция синтеза кетоновых тел Ацетон, который образуется при спонтанном (неферментативном) декарбоксилировании ацетоацетата, в организме не используется. Он выводится с выдыхаемым воздухом, секретом потовых желез и мочой. В норме концентрация ацетона в крови мала и обычными реакциями не определяется. 
Кетоновые тела синтезируются в печени, легко проходят через митохондриальные и клеточные мембраны и поступают в кровь. Кровью они транспортируются во все другие ткани. Используются только ацетоацетат и бета-гидроксибутират. 
Утилизация кетоновых тел. 
Происходит в митохондриях (кроме клеток печени). 
Бета-гидроксибутират превращается в ацетоацетат, а ацетоацетат вступает в реакцию с промежуточным продуктом ЦТК - сукцинил-КоА. 
Пути использования образовавшегося из кетоновых тел ацетилКоА зависят от функционального состояния клетки (энергетический заряд) и ее специфики. 
В ткани, которая получила этот ацетил-КоА, он может быть использован для разных целей, но чаще всего в ЦТК для получения энергии. 
В норме процессы синтеза и использования кетоновых тел уравновешены, поэтому концентрация кетоновых тел в крови и в тканях обычно очень низка, и составляет 0,12-0,30 ммоль/л. 
Однако при общем или при углеводном голодании может нарушаться баланс между образованием и утилизацией кетоновых тел. Это связано с тем, что скорость образования кетоновых тел зависит от скорости -окисления жирных кислот в печени, а процесс -окисления ускоряется при усилении липолиза (распада жира) в жировой ткани. Усиление липолиза может происходить под действием гормона адреналина, при мышечной работе, при голодании. При недостатке инсулина (сахарный диабет) также происходит усиление липолиза. При усилении липолиза увеличивается скорость утилизации кетоновых тел, которые являются важными источниками энергии при мышечной работе, голодании. 
Постепенное истощение запасов углеводов при сахарном диабете приводит к относительному отставанию утилизации кетоновых тел от кетогенеза. Причина отставания: не хватает сукцинил-КоА и ЩУК, которые, в основном, являются продуктом обмена углеводов. Поэтому верно выражение: "Жиры сгорают в пламени углеводов". Это означает, что для эффективного использования продуктов распада жира необходимы продукты углеводного обмена: сукцинил-КоА и ЩУК. 
Таким образом, при углеводном голодании концентрация кетоновых тел в крови увеличивается. На 3-й день голодания концентрация кетоновых тел в крови будет примерно 2-3 ммоль/л, а при дальнейшем голодании - гораздо более высокой. Это состояние называют гиперкетонемия. У здоровых людей при мышечной работе и при голодании наблюдается гиперкетонемия, но она незначительна. 
Похожая ситуация характерна для сахарного диабета. При сахарном диабете клетки постоянное сильнейшее углеводное голодание, потому что глюкоза плохо проникает в клетки. Наблюдается активация липолиза и повышается образование кетоновых тел. При тяжелых формах сахарного диабета концентрация кетоновых тел в крови может быть еще выше, и достигать опасных для жизни значений: до 20 ммоль/л и более. 
Почему же накопление кетоновых тел является опасным для организма? 
Все кетоновые тела являются органическими кислотами. Их накопление приводит к сдвигу pH в кислую сторону. В клинике повышение концентрации кетоновых тел в крови называется гиперкетонемия, а сдвиг pH при этом в кислую сторону - кетоацидоз. Нарушается работа многих ферментативных систем. Увеличение концентрации ацетоацетата приводит к ускоренному образованию ацетона. Ацетон - токсичное вещество (органический растворитель). Он растворяется в липидных компонентах клеточных мембран и дезорганизует их. Страдают все ткани организма, а больше всего - клетки нервной ткани. Это может проявляться потерей сознания (гипергликемическая кома). В очень тяжелых случаях может наступить гибель организма. Организм пытается защититься, поэтому часть кетоновых тел удаляется с мочой. Появление кетоновых тел в моче - это кетонурия. Для распознавания гипер- и гипогликемической комы применяется экспресс-диагностика кетоновых тел. Основана на том, что гиперкетонемия приводит к выведению кетоновых тел с мочой (кетонурия). Поэтому проводят цветную реакцию на наличие кетоновых тел в моче. Раньше диагноз ставили по запаху ацетона изо рта больного при гипергликемической коме (запах гнилых яблок). 
При катаболизме жира протекают следующие процессы. 
1. Липолиз (в основном в жировой ткани). 
2. -окисление жирных кислот (с максимальной скоростью - в печени). 
3. Ацетил КоА превращается в кетоновые тела, и затем утилизируется в других тканях. 
Таким образом, процессы катаболизма жира локализованы в разных органах и тканях.