Автор работы: Пользователь скрыл имя, 27 Декабря 2011 в 00:33, реферат
Еще в XIX веке из клеток были выделены значительно различающиеся по молекулярным массам полимерные кислоты, строение которых было уста-новлено только в конце 40-х годов прошлого века. Высокомолекулярные фракции этих биополимеров были собраны в ядрах (nucleus) клеток и по-этому они получили общее название нуклеиновые кислоты. При гидролизе высокомолекулярные нуклеиновые кислоты разлагались на производные пиримидина – тимин и цитозин, на производные пурина – аденин и гуанин, а также на дезоксирибозу и фосфорную кислоту; по сахаридной компоненте их стали называть дезоксирибонуклеиновыми кислотами (ДНК) :
К химическим мутагенам относятся
На параметаболический процесс (химическое превращение без участия ферментов) гидролиза лактимной формы цитозинового, аденинового или гуанинового фрагментов может накладываться действие азотистой кислоты, образующейся, например, из нитратных удобрений или добавляемых в колбасы и копчености нитратов и нитритов:
Пока число таких мутаций не превышает возможности их репарации ферментными системами, контролирующими соответствие кодирующей и комплементарной нитей ДНК, отрицательные последствия минимальны. Если же ДНК с дезаминированными фрагментами включается в процесс транскрипции, то это приводит к фатальным последствиям, поэтому большие концентрации нитритов токсичны.
Важными мутагенами и цитостатиками (вещества, останавливающие деление клеток) являются все N-нитрозопроизводные и многие вещества с ал-килирующей способностью. Так, например, одним из мощнейших мутагенов является N-нитрозодиметиламин и другие нитрозамины, которые легко образуются из нитритов и вторичных аминов. Диметилнитрозамин образуется также из несимметричного диметилгидразина, используемого в качестве ракетного топлива
Среди алкилаторов можно выделить вещества, которые более или менее избирательны по отношению к различным нуклеофильным центрам (заря-довый и орбитальный контроль); есть С-алкилаторы, S-алкилаторы, N-алкилаторы, О-алкилаторы. Так, например, диметилсульфат алкилирует преимущественно атом кислорода в гуаниновом фрагменте ДНК
тогда как азотистый иприт атакует азот имидазольного цикла пуриновых оснований. Метилирование, конечно, приводит к изменению системы водородных связей в молекуле ДНК, хотя небольшие количества метилированных азотистых оснований обязательно присутствуют в ДНК.
Что же касается алкилирования имидазольного цикла аденинового фрагмента ДНК, то оно вообще приводит к отщеплению азотистого основания:
Первыми средствами для лечения злокачественных опухолей стали как раз b-хлорэтиламины. Их действие было направлено на клетки, которые часто делятся и система репарации которых не успевает заменить дефектные участки в ДНК, образовавшиеся в результате действия этих веществ. С этим механизмом действия связан и токсический эффект этих веществ, так как в организме человека достаточно много нормальных тканей, в которых идет интенсивное деление клеток. Совершенствование структур b-хлорэтиламинов улучшило их терапевтические показатели. В качестве примера можно привести современное химиотерапевтическое средство циклофосфан, избирательность которого основана на гидролитическом отщеплении бис(b-хлор-этил)амина от этого амида фосфорной кислоты
Алкилирующая способность хлорэтильных групп в амиде очень низка, а в злокачественных клетках очень активны ферменты, гидролизующие произ-водные фосфорной кислоты (фосфорилазы), поэтому токсичный бис(b-хлорэтил)амин образуется преимущественно в опухолевых клетках.
Химические мутагены третьего типа относятся к антиметаболитам – структурным аналогам естественных метаболитов. Одним из примеров может служить 5-фторурацил. Его применение в роли антибактериального препарата основано на том, что часто делящиеся, интенсивно размножающиеся клетки испытывают острую потребность в строительных элементах ДНК и РНК, а ферментные системы бактерий не столь совершенны. Поэтому они чаще встраивают этот структурный аналог урацила или тимина в свои РНК или ДНК, которые оказываются в результате этого дефектными. Для повышения избирательности 5-фторурацила его ацилируют короткой пептидной цепью из D-аминокислот. В организме человека нет гидролаз для разложения таких пептидных связей, а в клетках бактерий они есть. Поэтому в организме человека такой ацилированный 5-фторурацил не изменяется и в конце концов выводится, а в клетках бактерий гидролиз идет и в результате выделяется 5-фторурацил, приводящий к образованию дефектной ДНК или РНК.
Другими примерами антиметаболитов структурных элементов ДНК служат, например, 5-иодуридин, азидотимидин (лекарство от СПИДа), ара-биноаденозин (антибиотик и лекарство от герпеса):
Антиметаболитами с противогерпесной активностью являются также ацикловир (зовиракс) и ганцикловир
Для лечения лейкозов и лейкемий используются антибиотики цитарабин и пентостатин
Пути воздействия на процессы с участием ДНК и РНК отличаются большим разнообразием. В работе многих ферментов важную роль играют участки связывания пирофосфатных участков в молекулах АТФ и других соединений. Здесь могут вмешиваться некоторые фосфорорганические соединения, например, фоскарнет, фосфонацетат и фосфонацетил-L-аспарагиновая кислота (PALA):
В фармакологическую практику вошел только фоскарнет, поскольку фосфонацетат in vivo неактивен, а у PALA обнаружена мутагенная активность. Фоскарнет – натриевая соль фосфонмуравьиной кислоты – применяется для лечения герпесных и цитомегаловирусных инфекций.
Особое место в нарушении репликации и транскрипции занимают вещества, называемые интеркаляторами. Дело в том, что несмотря на плотную упаковку молекулы ДНК в двойной спирали, в ней все же остается место для встраивания плоских молекул и это, конечно, сопровождается изменением геометрии спирали, ее витки растягиваются, освобождая место для «квартиранта». Чем больше у внедрившейся в спираль ДНК молекулы возможностей для образования ионных, водородных или иных типов связей, тем более прочное соединение включения она образует.