Анализ препаратов группы фенотиазина

Введение.

I. Обзор литературы.

          1.1 Физические и химические свойства препаратов ряда фенотиазина.

       1.2 Методы получения.

       1.3 Фармацевтический анализ.

А) Определение примесей.

Б) Качественное определение.

В) Количественный анализ.

       1.4 Применение препаратов ряда фенотиазина.

II. Экспериментальная часть.

        2.1 Возможность  применения методики количественного  определения драже аминазина для количественного определения раствора аминазина 2,5% для инъекций.

Литература.

Заключение.

 

Введение.

Данная курсовая работа посвящена  изучению производных фенотиазинового ряда, их анализу, синтезу, описанию, созданию и модернизации методик определения препаратов данной группы.

Решение данной проблемы имеет теоретическое  и практическое значение, так как до сих пор при количественном определении раствора аминазина 2,5 % для инъекций в ФС используют методику титрования. Данная методика трудна в исполнении, при выполнении её необходим соответствующий опыт и на сегодняшний момент она считается устаревшей.

1. Целью данной работы является  разработка новой методики количественного  определения раствора аминазина 2,5 % для инъекций.

2. Была предпринята попытка решить следующие задачи: перенести методику определения драже аминазина на методику определения раствора аминазина 2,5% для инъекций, выявить недостатки этой методики и рассчитать возможные ошибки.

Предметом исследования в  данной курсовой работе являются такие  препараты, как: драже аминазина и раствор аминазина 2,5 % для инъекций.

Фенотиазины - исторически первый класс антипсихотических средств - по своей химической структуре представляют собой трициклические молекулы. В основе химической структуры данной группы препаратов лежит гетероциклическая система, состоящая из шестичленного гетероцикла тиазина, конденсированного с двумя ядрами бензола (формула 1). /7/

Согласно номенклатуре ИЮПАК, фенотиазины  нумеруются против часовой стрелки, начиная с атома углерода, следующего за атомом азота. /12/

Препараты, производные фенотиазина, представляют собой сходные по химической структуре соединения, отличающиеся только заместителями в положении 2 и 10 фенотиазинового кольца, причем между структурой заместителей и фармакологическим действием проявляется четкая зависимость.

Начиная с 1945 г., после обнаружения  фармакологической активности N-замещенных производных фенотиазина, было синтезировано большое число препаратов, обладающих нейролептическим, противогистаминным, холинолитическим, седативным, антиаритмическим и коронарорасширяющим действием.

К производным фенотиазина относятся: пропазин, дипразин, аминазин, трифтазин, этаперазин, нонахлазин, этмозин, этацизин, фторфеназина деканоат, хлорпромазин, мезоридазин, перфеназин, трифлюоперазин, флуфеназин.

Все фенотиазины подразделяются на три основных подтипа:

1. алифатические,
2. пиперидиновые,
3. пиперазиновые производные. /7/

В данной курсовой работе будут  рассмотрены не все представители  вышеперечисленного списка.

При дальнейшем рассмотрении производных фенотиазина, мы разделим их на две группы по химическому строению и характеру выраженного фармакологического действия. К первой из них следует отнести 10-алкилпроизводные фенотиазина (формула 2): пропазин, дипразин, аминазин, трифтазин.

                                  (2)

А ко второй – 10-ацилпроизводнве  фенотиазина (формула 3): этаперазин, нонахлазин, этмозин, этацизин.

(3)

Фармакопейными препаратами  фенотиазинового ряда являются аминазин, дипразин, трифтазин, хлорацизин.  /4/                                             

 

 

 

1. Обзор литературы.

1.1 Физические  и химические свойства препаратов ряда фенотиазина.

По физическим свойствам  препараты (таблица 1) представляют собой белые (или со слабым желтоватым, сероватым, кремовым оттенком) кристаллические вещества. Производные фенотиазина очень легко или легко растворимы в воде, легко в- 95% спирте, хлороформе, практически нерастворимы в эфире и бензоле./4/

Свойства препаратов, производных  фенотиазина.                 Таблица 1.

Химическая структура	Описание
	Аминазин- Aminazinum 2-хлор-10-(3-Диметиламино-пропил)-фенотиазина гидрохлорид. Белый или белый со слабым кремовым оттенком мелкокристаллический порошок. Слегка гигроскопичен, темнеет  на свету. Очень легко растворим  в воде, легко растворим в спирте и хлороформе, практически не растворим  в эфире и бензоле.
	Пропазин - Propazinum 10-(3-Диметиламинопропил)-фенотиазина гидрохлорид. Белый или белый со слыбым желтоватым оттенком кристалллический порошок без запаха. При стоянии  на свету препарат и его растворы приобретают синевато-зеленую окраску. Гигроскопичен.     Дипразин - Diprazinum 10-(2-Диметиламинопропил)-фенотиазина гидрохлорид. Белый кристаллический порошок. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте и  хлороформе, практически не растворим  в эфире.   Трифтазин - Triphthazinum 2-Трифторметил-10-[3-(1-метилпиперазинил-4)-пропил]-фенотиазина гидрохлорид. Белый или слегка зеленовато-желтоватый кристаллический порошок без  запаха. Легко растворим в воде, растворим в спирте, практически  не растворим в эфире и бензоле. На свету темнеет.
	Этацизин- Aethacizinum 10-(3-Диэтиламинопропионил)-2-(этоксикарбониламино)фенотиазина гидрохлорид. Белый кристаллический порошок. Медленно растворим в воде, растворим  в спирте.   Этмозин - Aethmozinum 2-Карбоэтоксиамино-10-(3-морфолил-пропионил) фенотиазина гидрохлорид. Белый или белый с кремоватым оттенком кристалллический порошок. Растворим  в воде, трудно растворим в спирте. На свету темнеет.   Нонахлазин- Nonachlazinum 2-Хлор-10-[β-(1,4-диазабицикло(4,3,0) нонанил-4)пропионил]-фенотиазина гидрохлорид. Серовато-желтоватый кристаллический  порошок. Хорошо растворим в воде.   Этаперазин - Aethaperazinum 10- γ- [4'(β- оксиэтил)  пиперазинил-1]-пропил-2-хлор-фенотиазина дигидрохлорид. Белый или белый с едва заметным сероватым оттенком кристаллический  порошок.Гигроскопичен       Фторфеназин-Phthorphenazinum 2- трифторметил-10-{3- [1- (р-оксиэтил)- пиперазинил-4] пропил}- фенотиазина дигидрохлорид. Белй или слегка зеленовато-желтоватый кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде, не растворим в эфире и бензоле.

Будучи ароматическим соединением, фенотиазин является донором электронов и легко вступает в реакции электрофильного замещения.

Из химических свойств производных фенотиазина наиболее характерным является способность их к окислению. В зависимости от характера окислителя (бромная вода, азотная и серная кислоты, хлорид окисного железа, калия бромат, церия (IV) сульфат) образуются различного цвета продукты окисления. Поэтому эти реакции используются для идентификации препаратов фенотиазинового ряда. /10/

Местом наибольшей реакционной  способности в молекуле фенотиазина и его производных является атом серы, которая может окисляться до S⁴⁺ и S⁶⁺.

Окисление фенотиазина или его производных бромом в уксусной кислоте или другим окислителем, например перекисью водорода, приводит к образованию S-оксида (I) и диоксида-сульфона (II) (реакция 1.1).

(1.1)

Окрашивание зависит от характера  радикала при С₂ и не зависит от характера окислителя. /8/

За счет третичного азота  в молекуле производные фенотиазина могут вступать в реакции с общеалкалоидными реактивами. /7/

 

1.2 Методы получения.

Впервые фенотиазин был синтезирован Бернтсеном в 1883 году путём нагревания дифениламина с серой (реакция 1.2):

(1.2) /13/

 

Фенотиазин может быть получен взаимодействием серы с дифениламином в присутствии катализатора — йода или хлорида алюминия. Для присоединения серы также могут использоваться дихлорид серы или тионилхлорид, но в этом случае происходит побочная реакция хлорирования. Реакция проходит при температуре 180—250°С. С помощью данной реакции можно получать также и производные фенотиазина, однако некоторые дифениламины, в особенности 2-замещённые, в неё не вступают, а 3-замещённые могут давать как 2-, так и 4-замещённыые производные фенотиазина. /12/

Обобщённым методом получения  фенотиазина и его производных является превращение 2'-галоген- или -нитропроизводных 2-аминодифенилсульфида в присутствии сильных оснований (КNH₂, жидкого аммиака) с образованием гетероцикла (реакция 1.3):

(1.3)/13/

3-замещённые производные  фенотиазина получаются при нагревании         

 о-нитродифенилсульфидов с триэтилфосфитом (формула 1.4):

  (1.4)/14/

Так же существует еще один способ получения производных фенотиазина. Синтез производных фенотиазина состоит из трёх стадий: получения фенотиазинового ядра, синтез алкильного или ацильного радикала, присоединения радикала к фенотиазиновому ядру (в положении 10).

Для синтеза аминазина предварительно получают 2-хлорфенотиазин из 2,4-дихлортолуола (реакция 1.5):

(1.5)

Диалкиламиноалкильные соединения предварительно синтезируют из простых органических веществ. Например, 3-диметиламинопропилхлорид получают (реакция 1.6):

(1.6)

Присоединение диалкиламиноалкилхлоридов к фенотиазиновому ядру осуществляют замещением атома водорода в положении 10. Вначале получают основание препарата, а затем гидрохлорид. Примером может служить третья стадия синтеза аминазина из 2-хлорфенотиазина и гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида (формула 1.7):

 

 

                                                     (1.7)

По аналогичным схемам получают и другие препараты, являющиеся 10-алкилпроизводными фенотиазина.

Синтез 10-ацилпроизводных  фенотиазина отличается от синтеза 10-алкилпроизводных тем, что на стадии замещения атома водорода в положении 10, действует не диалкиламиноалкилхлоридом, а хлорангидридом β -хлорпропионовой кислоты (формула 1.8):

(1.8)

Затем замещают атом хлора  соответствующим радикалом. По этой схеме был осуществлен синтез этмозина, этацизина./3/

 

1.3 Фармацевтический  анализ.

Определение примесей.

Из возможных примесей в препаратах ГФ X допускает сульфаты, тяжелые металлы и фенотиазин в пределах эталонов. Определяется также предел кислотности./1/

С помощью метода ТСХ обнаруживают посторонние примеси при испытании  на чистоту производных фенотиазина./4/

Качественное определение.

Для испытания подлинности  препаратов используют спектрофотометрию в УФ-области. ГФ Х рекомендует устанавливать удельный показатель поглощения при испытании трифтазина (0,001%-ный раствор препарата в 0,01 М растворе соляной кислоты при длине волны 256 нм). УФ-спектр раствора пропазина в 0,01 М растворе соляной кислоты имеет два максимума поглощения – при 252 и 302 нм. УФ – спектр 0,0005%-ного раствора этаперазина в том же растворителе имеет максимумы светопоглощения в области 254 и 306 нм.

А.П.Арзамасцевым с сотрудниками систематизированы сведения о применении УФ – и ИК – спектроскопии для оценки подлинности 12 лекарственных веществ, производных фенотиазина. Установлено, что оптимальный растворитель для УФ-сректроскопии – этанол. УФ-спектры 10-алкилпроизводных фенотиазина имеют два максимума поглощения в области 290-330 нм; у 10 ацилпроизводных наблюдается гипсохромное смещение обоих максимумов. ИК-спектры, снятые в таблетках бромида калия на двухлучевом ИК-спектрофотометре в области 4000-250 см^-1, насчитывают по 20-25 полос поглощения. Основным отличительным признаком ИК-спектров 10-ацилпроизводных (от 10-алкилпроизводных) служат максимумы поглощения в области 1680-1660 см^-1, обусловленные наличием в молекуле амидного карбонила. Другие полосы поглощения, связанные с особенностями химической структуры, позволяют отличать друг от друга производные фенотиазина./3/

ВЭЖХ оказалась перспективной  для контроля качества лекарственных  веществ 10-алкил- и 10-ацилпроизводных фенотиазина. Разработаны четыре варианта селективного разделения 16 препаратов данной группы, которые можно использовать для идентификации, контроля качества и количественного определения в лекарственных формах (В.И.Прокофьева)./3/

Для испытания подлинности  используют способность препаратов легко окисляться с образованием окрашенных продуктов. В качестве окислителей  могут быть применены бромная вода, азотная кислота, хлорид железа (III), пероксид водорода, концентрированная серная кислота. Реакции эти в большинство своём мало специфичны. Все препараты образуют продукты окисления, имеющие красное, вишнево-красное, красно-оранжевое, малиновое окрашивание./4/

Более специфичным из перечисленных  реактивов на фенотиазиновое ядро является бромная вода (таблица 2).Этот реактив используют для отличия препаратов друг от друга (раствор препарата нагревают до кипения с бромной водой)./3/

Цветные реакции производных фенотиазина с различными реактивами.

Таблица 2. 

Препарат	Применяемые реактивы
	Бромная вода	Азотная кислота	Конц. серная кислота	хлорид железа (III)
1	2	3	4	5
Пропазин	Сиреневый цвет	Сиреневый, при  добавлении 1-2 капель кислоты цвет уходит, при добавлении 3-5 капель конц.азотной	Красно-оранжевый	Светло-серый
Аминазин	Светло желтый	кислоты переходит  в красный	Светло желтый	Красный
Этаперазин	Вишневый	Красный, затем  желтый	-	Светло желтый
Фторфеназин	Розовый	Красный	-	-
Этмозин	Фиолетовый переходящий  в светло фиолетовый	-	-	-
Этацизин	Фиолетовый	-	-	-