Синдром Дауна

Синдро́м Да́уна (трисомия по хромосоме 21) — одна из форм геномной патологии, при которой чаще всего кариотип представлен 47 хромосомами вместо нормальных 46, поскольку хромосомы 21-й пары, вместо нормальных двух, представлены тремя копиями . Существует ещё две формы данного синдрома: транслокация хромосомы 21 на другие хромосомы (чаще на 15, реже на 14, ещё реже на 21, 22 и Y-хромосому) — 4 % случаев, и мозаичный вариант синдрома — 5 %.

Синдром получил  название в честь английского  врача Джона Дауна (John Down), впервые описавшего его в 1866 году. Связь между происхождением врождённого синдрома и изменением количества хромосом была выявлена только в 1959 году французским генетиком Жеромом Леженом.

Слово «синдром»  означает набор признаков или  характерных черт. При употреблении этого термина предпочтительнее форма «синдром Дауна», а не «болезнь Дауна».

Первый Международный  день человека с синдромом Дауна  был проведён 21 марта 2006 года. День и  месяц были выбраны в соответствии с номером пары и количеством  хромосом.

История

  Джон Лэнгдон Даун

Английский врач Джон Лэнгдон Даун первый в 1862 году описал и охарактеризовал синдром, впоследствии названный его именем, как форму психического расстройства. Широко известным понятие стало после опубликования им доклада на эту тему в 1866 году. Из-за эпикантуса Даун использовал термин монголоиды (синдром же называли «монголизмом»). Представление о синдроме Дауна было очень привязано к расизму вплоть до 1970-х годов.

В ХХ веке синдром  Дауна стал достаточно распространённым. Больные наблюдались, но только малая  часть симптомов могла быть купирована. Большинство больных умирали  младенцами или детьми. С возникновением евгенического движения в 33-х из 48 американских штатов и в ряде других стран начали программы по принудительной стерилизации лиц с синдромом  Дауна и сопоставимыми степенями  инвалидности. Это также входило  в программу умерщвления Т-4 в  нацистской Германии. Судебные проблемы, научные достижения и протесты со стороны общества привели к отменам  таких программ в течение десятилетия  после окончания Второй Мировой  Войны.

До середины XX века причины синдрома Дауна оставались неизвестными, однако была известна взаимосвязь между вероятностью рождения ребёнка с синдромом Дауна и возрастом матери, также было известно то, что синдрому были подвержены все расы. Существовала теория о том, что синдром вызван сочетанием генетических и наследственных факторов. Другие теории придерживались мнения, что он вызван травмами во время родов.

С открытием в 1950-х  годах технологий, позволяющих изучать  кариотип, стало возможно определить аномалии хромосом, их количество и  форму. В 1959 году Жером Лежен обнаружил, что синдром Дауна возникает из-за трисомии 21-й хромосомы.

В 1961 году восемнадцать генетиков написали редактору «The Lancet», что Монгольский идиотизм «вводит коннотации в заблуждение» и что это «неловкий термин» и он должен быть изменён. «The Lancet» поддерживает название «синдром Дауна». Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально убрала название «монголизм» в 1965 году после обращения монгольских делегатов. Однако даже 40 лет спустя название «монголизм» появляется в ведущих медицинских пособиях, например в «Повсеместных и систематических патологиях» 4-го издания (2004), под редакцией профессора сэра Джеймса Андервуда. Защитники прав больных и родители больных приветствовали ликвидацию монголоидного ярлыка, повешенного на их детей. Первая группа в США, Монголоидный Совет Развития, изменила своё название на «Национальная ассоциация синдрома Дауна» в 1972 году.

Эпидемиология

 Синдром Дауна  не является редкой патологией  — в среднем наблюдается один  случай на 700 родов; в данный  момент, из-за пренатальной диагностики, частота рождения детей с синдромом Дауна уменьшилась до 1 к 1100. У мальчиков и у девочек аномалия встречается с одинаковой частотой.

Частота рождений детей  с синдромом Дауна 1 на 800 или 1000. В 2006 году Центр по контролю и профилактике заболеваний оценил как один на 733 живорождённых в США (5429 новых  случаев в год). Около 95 % из них  по трисомии 21-й хромосомы. Синдром Дауна встречается во всех этнических группах и среди всех экономических классов.

Возраст матери влияет на шансы зачатия ребёнка с  синдромом Дауна. Если матери от 20 до 24, вероятность этого 1 к 1562, если матери от 35 до 39, то 1 к 214, а в возрасте старше 45, вероятность 1 к 19. Хоть вероятность и увеличивается с возрастом матери, 80 % детей с данным синдромом рождаются у женщин в возрасте до 35 лет. Это объясняется более высокой рождаемостью в данной возрастной группе. По последним данным отцовский возраст, особенно если старше 42 лет, также увеличивает риск синдрома.

Современные исследования (по состоянию на 2008 год) показали, что  синдром Дауна обусловлен также  случайными событиями в процессе формирования половых клеток и/или  беременности. Поведение родителей  и факторы окружающей среды на это никак не влияют.

После аварии на Чернобыльской  АЭС было обнаружено увеличение числа  врождённых патологий в различных  районах Белоруссии между 1986 и 1994 годами, однако оно было примерно одинаковым как в загрязнённых, так и в  чистых районах.[источник не указан 884 дня] В январе 1987 года было зарегистрировано необычно большое число случаев синдрома Дауна, однако последующей тенденции к увеличению заболеваемости не наблюдалось.

Патофизиология

Синдром Дауна —  хромосомная патология, характеризующаяся  наличием дополнительных копий генетического  материала по 21-й хромосоме, либо полностью (трисомия), либо частично (например, за счёт транслокации). Последствия от наличия дополнительной копии сильно различаются в зависимости от степени копии, генетической истории и чистой случайности. Синдром Дауна встречается как у людей, так и у других видов (например был обнаружен у обезьян и мышей). Совсем недавно исследователи вывели трансгенных мышей с наличием 21-й человеческой хромосомой (в дополнение к стандартному набору мышей). Добавление генетического материала может проводиться в разных направлениях. Типичный человеческий

кариотип обозначается как 46,XY (мужской) или 46,XX (женский) (различие в поле несёт Y-хромосома).

Трисомия

Трисомия — это наличие трёх гомологичных хромосом вместо пары в норме.

Синдром Дауна и  сходные хромосомные аномалии чаще встречаются у детей, рождённых  немолодыми женщинами. Точная причина  этого неизвестна, но, по-видимому, она  как-то связана с возрастом яйцеклеток матери.

Трисомия происходит из-за того, что во время мейоза хромосомы не расходятся. При слиянии с гаметой противоположного пола у эмбриона образуется 47 хромосом, а не 46, как без трисомии.

Трисомия 21-й хромосомы в 95 % случаев является причиной возникновения синдрома Дауна, и в 88 % случаев из-за нерасхождения материнских гамет и в 8 % — мужских.

Мозаицизм

Трисомия обычно вызвана нерасхождением хромосом при формировании половых клеток родителя (гамет), в этом случае все клетки организма ребёнка будут нести аномалию. При мозаицизме же нерасхождение возникает в клетке зародыша на ранних стадиях его развития, в результате чего нарушение кариотипа затрагивает только некоторые ткани и органы. Данный вариант развития синдрома Дауна называется «мозаичный синдром Дауна» (46, XX/47, XX, 21). Данная форма синдрома является как правило более лёгкой (в зависимости от обширности изменённых тканей и их расположения в организме), однако более трудна для пренатальной диагностики.

По данному типу синдром появляется в 1—2 % случаев.

Робертсоновские транслокации

Дополнительный материал 21-й хромосомы, вызывающий синдром  Дауна, может появиться за счёт робертсоновских транслокаций в кариотипе одного из родителей. В данном случае длинное плечо 21-й хромосомы прикреплено к плечу другой хромосомы (чаще всего 14-й [45, XX, дер (14; 21) (q10; q10)]). Фенотип у человека с робертсоновскими транслокациями соответствует норме. Во время репродукции, нормальный мейоз повышает шанс на трисомию 21-й хромосомы и рождения ребёнка с синдромом Дауна. Транслокации с синдромом Дауна часто называют семейный синдром Дауна. Это не зависит от возраста матери и показывает скорее равную роль родительских организмов в появлении синдрома Дауна. Данный тип появления синдрома занимает 2—3 % от всех случаев.

Формы синдрома Дауна

Примерно в 91 % случаев  возникает ненаследственный вариант  болезни — простая полная трисомия 21 хромосомы, обусловленная нерасхождением хромосом во время мейоза. Примерно у 5 % больных наблюдается мозаицизм (не все клетки содержат лишнюю хромосому). В остальных случаях синдром вызван спорадической или наследуемой транслокацией 21-й хромосомы. Как правило, такие транслокации возникают в результате слияния центромеры 21-й хромосомы и другой акроцентрической хромосомы. Фенотип больных определяется трисомией 21q22. Повторный риск рождения ребёнка с синдромом Дауна у родителей с нормальным кариотипом составляет около 1 % при обычной трисомии у ребёнка.

Информация об этих редких формах значима для родителей, так как риск рождения других детей  с синдромом Дауна различен при  разных формах. Тем не менее, для  понимания развития детей эти  различия не так важны. Хотя профессионалы  склонны считать, что дети с мозаичной  формой синдрома Дауна отстают в  своём развитии меньше детей с  другими формами этого синдрома, достаточно убедительных сравнительных  исследований на эту тему пока нет.

Диагностика

 Беременная женщина  может пройти обследование на  выявление нарушений плода. Многие  стандартные дородовые обследования  способны обнаружить синдром  Дауна у плода. Например. имеются специфические УЗИ-признаки синдрома. Генетические консультации с генетическими тестами (амниоцентез, биопсия хориона, кордоцентез), как правило, предлагаются семьям, риск рождения в которых ребёнка с синдромом Дауна наиболее велик. В США инвазивные и неинвазивные обследования доступны для всех женщин, вне зависимости от их возраста. Однако инвазивные обследования проводить не рекомендуется, если женщине больше 34-х лет и неинвазивные обследования не показали вероятных нарушений.

  Амниоцентез и биопсия хориона считаются инвазивными обследованиями, так как при них в матку женщины вводят различные инструменты, что несёт в себе некоторый риск повреждения стенки матки, плода или даже выкидыша. Риск выкидыша при биопсии хориона — 1 %, при амниоцентезе — 0,5 %. Существует несколько неинвазивных обследований, они, как правило, проводятся в конце первого или в начале второго триместра. В каждом из них есть шанс получить ложноположительный результат, то есть обследование покажет, что у плода синдром Дауна, хотя на самом деле он здоров. Даже с самыми лучшими обследованиями вероятность обнаружения синдрома составляет 90—95 %, а уровень ложноположительных результатов 2—5 %.

На данный момент аминоцентез считается самым точным обследованием. Для получения результатов у женщины требуется взять на анализ амниотическую жидкость, в которой позже выявляют клетки плода. Лабораторные работы могут занять несколько недель, но вероятность правильного результата — 99,8 %. Ложноположительный показатель очень низок.

Характерные черты, обычно сопутствующие  синдрому Дауна

Обычно  синдрому Дауна сопутствуют  следующие внешние  признаки (согласно данным из брошюры  центра «Даунсайд Ап»):

1)«плоское лицо» — 90 %

2)брахицефалия (аномальное укорочение черепа) — 81 %

3)кожная складка на шее у новорожденных — 81 %

4)эпикантус (вертикальная кожная складка, прикрывающая медиальный угол глазной щели) — 80%

5)гиперподвижность суставов — 80 %

6)мышечная гипотония — 80 %

7)плоский затылок — 78 %

8)короткие конечности — 70 %

9)брахимезофалангия (укорочение всех пальцев за счёт недоразвития средних фаланг) — 70 %

10)катаракта в возрасте старше 8 лет — 66 %

11)открытый рот (в связи с низким тонусом мышц и особым строением нёба) — 65 %

12)зубные аномалии — 65 %

13)клинодактилия 5-го пальца (искривлённый мизинец) — 60 %

14)аркообразное («готическое») нёбо — 58 %

15)плоская переносица — 52 %

16)бороздчатый язык — 50 %

17)поперечная ладонная складка (называемая также «обезьяньей») — 45 %

18)короткая широкая шея — 45 %

19)ВПС (врождённый порок сердца) — 40 %

20)короткий нос — 40 %

21)страбизм (косоглазие) — 29 %

22)деформация грудной клетки, килевидная или воронкообразная — 27 %

23)пигментные пятна по краю радужки = пятна Брушфильда — 19 %

24)эписиндром — 8 %

25)стеноз или атрезия двенадцатиперстной кишки — 8 %

26)врождённый лейкоз — 8 %.

Точная  диагностика возможна на основании анализа  крови на кариотип. На основании исключительно  внешних признаков  постановка диагноза невозможна.

Перспективы развития ребёнка/взрослого  с синдромом Дауна

Степень проявления задержки умственного и речевого развития зависит как от врождённых факторов, так и от занятий с  ребёнком. Дети с синдромом Дауна  обучаемы. Занятия с ними по специальным методикам, учитывающим особенности их развития и восприятия, обычно приводят к неплохим результатам.