Метаболизм белков

    Именно высокая субстратная специфичность  позволяет протеиназам плазмы  образовать в крови систему, звенья которой работают строго последовательно. Эта система - система свертывания крови работает по принципу каскадности. Происходит постепенное усиление первоначально слабого сигнала.  Свертывание крови происходит постоянно,  но оно уравновешивается  процессом  фибринолиза.  Это обеспечивается наличием в плазме крови фермента плазмина,  который образуется из плазминогена и не является звеном каскада свертывания.  Плазмина,  который содержится в крови, достаточно,  чтобы обеспечить гидролиз фибрина внутри сосудов. При нарушениях фибринолиза наблюдается ДВС-синдром (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания).

      К протеолитическим системам плазмы крови  относятся также    СИСТЕМА  КОМПЛЕМЕНТА и СИСТЕМА РЕГУЛЯЦИИ  СОСУДИСТОГО ТОНУСА (с помощью  вазоактивных пептидов). Подробно об этих системах, а также о работе системы свертывания крови изложено в лекции “ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ КРОВИ”. 

КАТАБОЛИЗМ  АМИНОКИСЛОТ.

    80% аминокислот, которые поступают  в организм из желудочно-кишечного  тракта, используются для синтеза белков. Остальные 20% вступают в метаболические процессы. Все эти процессы можно разделить на 2 группы:

      1. Общие пути катаболизма аминокислот (для всех аминокислот они одинаковы). В них принимает участие общая часть молекулы аминокислоты.

      2. Специфические пути метаболизма для каждой отдельной аминокислоты (разные для разных аминокислот) - участвуют радикалы аминокислот. Это - особенности обмена отдельных аминокислот. 

ОБЩИЕ ПУТИ КАТАБОЛИЗМА АМИНОКИСЛОТ

    1. Декарбоксилирование

    2. Дезаминирование

    3. Трансаминирование (переаминирование) 

ДЕКАРБОКСИЛИРОВАНИЕ

      В природе встречаются разные типы декарбоксилирования аминокислот. В организме человека происходит только окислительное декарбоксилирование. Ферменты - декарбоксилазы. Их простетическая группа представлена пиридоксальфосфатом - это активная форма витамина В₆:

      В реакциях декарбоксилирования  участвует  альдегидная группа пиридоксальфосфата:

 Аминокислота  соединяется с активным центром  фермента, в состав которого входит альдегидная группа ПФ. Образуются Шиффовы основания (альдимины и кетимины). В результате СООН-группа становится лабильной и отщепляется в виде СО₂. Далее происходит гидролиз до соответствующего амина. Эта реакция необратима. Отнятие СО₂ происходит без окисления.

      Субстратная специфичность декарбоксилаз очень  разная.

1. ГЛУТАМАТДЕКАРБОКСИЛАЗА - высокоспецифичный фермент. Работает  в клетках серого вещества  головного мозга. Катализирует  реакцию превращения глутаминовой  кислоты в гамма-аминомасляную  кислоту (ГАМК).

      ГАМК  является медиатором тормозных импульсов  в нервной системе. ГАМК и ее аналоги  применяются в медицине как нейротропные средства для лечения эпилепсии  и других заболеваний.

      2. ОРНИТИН-ДЕКАРБОКСИЛАЗА - высокоспецифичный  фермент. Катализирует превращение орнитина в путресцин:

 
 

Образующийся  ПУТРЕСЦИН (диаминобутан) является трупным  ядом. В результате присоединения  остатков пропиламина из путресцина могут образоваться СПЕРМИН и  СПЕРМИДИН, содержащие 3 (у спермина) или 4 (у спермидина) имино- или аминогруппы.

      Спермин и спермидин относятся к группе биогенных полиаминов. Введение полиаминов в организм снижает температуру  тела и кровяное давление. Полиамины  принимают участие в процессах  пролиферации клеток и роста тканей, а также в регуляции биосинтеза белка. Они являются ингибиторами некоторых ферментов, в том числе протеинкиназ.

      Орнитиндекарбоксилаза - это первый фермент на пути образования  путресцина и остальных полиаминов, это регуляторный фермент процесса.

      В культуре клеток добавление некоторых  гормонов ускоряет биосинтез орнитиндекарбоксилазы в 10-200 раз.

      Период  полужизни орнитиндекарбоксилазы - 10 минут.

      Добавление  в культуру клеток самих полиаминов приводит к индукции биосинтеза другого  белка - ингибитора орнитиндекарбоксилазы. При раковых заболеваниях обнаружено резкое увеличение секреции полиаминов и повышение их экскреции с мочой.  

3. ГИСТИДИНДЕКАРБОКСИЛАЗА

      Этот  фермент имеет абсолютную субстратную  специфичность - превращает гистидин в  гистамин:

      Гистамин  является медиатором и содержится в нервных клетках и в тучных клетках. Обладают сильным сосудорасширяющим действием. Особенно много его выделяется в очаге воспаления. Гистамин играет важную роль в проявлении аллергических реакций.

      Известно 2 типа рецепторов к гистамину:H₁ и H₂.

      Эффекты гистамина:

- расширение  капилляров и повышение сосудистой  проницаемости;

- понижение  артериального давления;

- повышение  тонуса (спазм) гладких мышц - в  том числе гладкой  мускулатуры  бронхов;

- усиление  секреции желудочного сока;

      Некоторые из этих эффектов позволяют гистамину принимать участие в формировании аллергических проявлений.

      Антигистаминные препараты применяются с целью  предотвратить образование гистамина  и обладают противовоспалительным  и антиаллергическим действием.  По механизму действия некоторые из них являются ингибиторами гистидин-декарбоксилазы, а другие конкурируют с гистамином за взаимодействие с рецепторами клеток.

      Например, лекарственный препарат циметидин  и его аналоги блокируют Н₂-рецепторы и таким образом понижают секрецию желудочного сока. Применяются при лечении язвенной болезни желудка.

      Блокаторы Н₁-рецепторов используются в основном как противоаллергические средства - димедрол, тавегил, супрастин, пипольфен, грандаксин. Некоторые из этих препаратов вызывают сонливость.  

            4. ДЕКАРБОКСИЛАЗА АРОМАТИЧЕСКИХ  АМИНОКИСЛОТ

      Имеет широкую субстратную специфичность. Превращает несколько разных аминокислот:

      а) триптофан - в триптамин

      б) 5-окситриптофан - в триптамин (серотонин)

      в) 3,4-диоксифенилаланин - в дофамин

      г) гистидин - в гистамин

      Серотонин вырабатывается в нервной ткани. Некоторые виды головных болей (мигрени) связаны с избыточной выработкой серотонина. Серотонин сужает сосуды, регулирует свертывание крови. Обладает антиаллергическим действием. Триптамин  обладает сходным эффектом.

      Аминокислота  фенилаланин может в результате окисления присоединять две ОН-группы в кольце  и превращаться в  диоксифенилаланин (ДОФА). Из него под  действием ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ АРОМАТИЧЕСКИХ  АМИНОКИСЛОТ образуется дофамин. Дофамин  является предшественником катехоламинов - норадреналина и адреналина. 

 

      Кроме функции предшественника, ДОФАмин  имеет свои специфические функции.  Если ДОФА метилируется, то образуется a-метил-ДОФА.  Это соединение является сильным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.  Применяется как лекарственный препарат для понижения артериального давления (называется - альдомет). 

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕАКЦИЙ ДЕКАРБОКСИЛИРОВАНИЯ  АМИНОКИСЛОТ

      1. Реакции необратимы - приводят к  необратимому распаду аминокислот.

      2. Образуется значительное количество СО₂ - конечного продукта метаболизма, который выводится из организма.

      3. Образуются амины,  которые обладают  высокой биологической активностью.  Поэтому такие амины называют  биологически активными или биогенными аминами. Они являются медиаторами, с помощью которых сигнал передается от одной клетки  к другой и от одной молекулы к другой. 

ИНАКТИВАЦИЯ БИОГЕННЫХ АМИНОВ

      Если  биогенные амины обладают высокой  биологической активностью, то они  должны быстро разрушаться после  выполнения своей функции.

   В  организме имеются механизмы,  позволяющие разрушать биогенные  амины. 

                  МЕХАНИЗМЫ ИНАКТИВАЦИИ:

      1. Метилирование по оксигруппам тех аминов, которые такие группы содержат, либо включают оксигруппы в свою молекулу после гидроксилирования.

      Ферменты - О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ. Они переносят  метильную группу на кислород. Источник метильного радикала: S-Аденозилметионин.

      После присоединения аденильного остатка  АДФ к сере метионина,  метильная  группа метионина становится очень  мобильной и легко переносится на разные вещества. В том числе и на кислород оксигрупп.

      2. Окисление амина по аминогруппе с целью дезаминирования.

Главный путь инактивации биогенных аминов - их окисление под действием оксидаз  с отщеплением аминогруппы. В  результате исчезает биологическая активность амина.

 

Оксидазы  биогенных аминов: моноаминооксидаза (МАО), диаминооксидаза (ДАО), полиаминооксидаза.

Оксидазы  отнимают два протона и два  электрона и передают их сразу  на кислород. Образуется перекись водорода, а амин превращается в ИМИН. Этот имин  легко гидролизуется без участия фермента и превращается в альдегид.  Простетической группой ферментов оксидаз является ФАД или ФМН, т.е. они являются флавопротеинами.

      Вторая  реакция (гидролиз) необратима. Образовавшийся в итоге альдегид легко окисляется до карбоновой кислоты,  которая распадается до СО₂ и H₂O. МАО в клетке больше, чем ДАО.

      Угнетение МАО приволит к замедлению распада  биогенных аминов. Такие лекарства  продлевают период существования биогенных  аминов, что особенно важно при их недостатке.

   Эти  вещества играют роль антидепрессантов  и используются, в частности, при  лечении шизофрении.

      Аминокислоты  декарбоксилируются в цитоплазме, а  окисление аминов происходит в наружной мембране митохондрий. Поскольку реакция  декарбоксилирования аминокислот и разрушение биогенных аминов происходят не одновременно, то биогенные амины могут некоторое время существовать и выполнять свою биологическую функцию. 

ДЕЗАМИНИРОВАНИЕ АМИНОКИСЛОТ

      У человека происходит в основном путем  окислительного дезаминирования. Эти реакции протекают с помощью двух ферментов:

      - оксидаза Д-аминокислот

      - оксидаза L-аминокислот 

      Эти ферменты обладают групповой стереоспецифичностью. Оксидазы отнимают протоны и электроны  от аминокислот с помощью такого же механизма,  как и оксидазы,  обеспечивающие дезаминирование биогенных  аминов. Эти ферменты являются флавопротеинами и содержат в качестве простетической группы ФАД или ФМН:

На первой стадии образуется иминокислота, а  затем, после спонтанного гидролиза  образуется альфа-кетокислота.

      Кроме оксидаз имеется еще один фермент, катализирующий окислительное дезаминирование глутаминовой кислоты - глутамат-дегидрогеназа (глутаматДГ).