Классификация факторов, модифицирующих хемобиокинетику

        

 

       7. Закономерности  токсического действия  вредных веществ 
 

      1. Химическая структура вещества и токсичность

      Исследования  связи между строением и токсичностью химических веществ приобретает  особое значение в связи с синтезом и ежегодным внедрением в промышленность большого количества новых соединений. Хотя установление строгой закономерности между этими факторами затруднено, можно считать, что для большинства химических веществ степень токсичности определяется их строением. Причем под строением следует понимать всю совокупность химических и физических характеристик веществ.

      Органические соединения

      Лучше всего изучена связь строения и токсичности органических соединений. Наличие и число кратных связей, функциональных групп, галогенов, гетероатомов в алифатической цепи или ароматических  ядрах, длина и изомерия цепи и  т.п. – все это определяет степень токсичности органических соединений. И наоборот, отсутствие вышеперечисленных свойств соединений, как правило, говорит о меньшей токсичности.

      Связь токсичности с  увеличением числа  атомов углерода была выявлена Б. Ричардсоном в конце 19-го столетия на примере спиртов жирного ряда. Опыты показали, что наркотическое действие возрастает в гомологическом ряду с увеличением числа атомов углерода (правило Ричардсона). Вскоре оказалось, что она обнаруживается и в рядах насыщенных и ненасыщенных углеводородов, хлорзамещенных углеводородов, циклопарафинов, кетонов, сложных эфиров и т.д.

      Правило Ричардсона ограничено: сила наркотического действия в различных гомологических рядах нарастает лишь до определенного  члена ряда, а затем резко уменьшается. Это объясняется тем, что в гомологических рядах растворимость веществ в воде падает быстрее, чем нарастает сила наркотического действия

      Другое  отклонение от правила Ричардсона касается первых членов гомологических рядов. Часто  первый член отклоняется от общей закономерности, обнаруживая повышенную токсичность. Классическим примером этого является метиловый спирт, обладающий более высокой токсичностью и опасностью по сравнению с этиловым, пропиловым, бутиловым и их более высокомолекулярными гомологами. Муравьиная кислота и формальдегид более токсичны, чем соответственно уксусная кислота и ацетальдегид.

      Связь токсичности со структурной  изомерией – характерная особенность большинства органических соединений. В соответствии с правилом разветвленных цепей, соединения с нормальной углеродной цепью оказывают более выраженный токсический эффект по сравнению со своими разветвленными изомерами. Так, например, изомеры нормального бутана (изобутан), нормального пентана (изо- и тетраметилпентан) менее токсичны, чем неразветвленные бутан и пентан. Кроме того, известно, что в случае циклических углеводородов соединения с одной длинной боковой цепью оказываются более токсичными, чем их изомеры с двумя или несколькими боковыми цепочками.

      Замыкание углеродной цепи ведет к увеличению ингаляционной токсичности соединений. Так, пары циклопропана, циклопентана, и их гомологов действуют сильнее, чем пары соответствующих метановых углеводородов – пропана, пентана, гексана.

      Токсичность ароматических соединений, как правило  возрастает в ряду:

      орто-изомеры < мета-изомеры < пара-изомеры.

      Стерическая конфигурация обуславливает силу токсического действия изомера. Так, цис-изомеры более активны, чем транс-изомеры. Это связано с тем, что транс-форма более устойчива ввиду меньшего содержания энергии. Например, цис-форма малеиновой кислоты более токсична, чем транс-форма, а циклогексадикарбоновая кислота в цис-форме более активна, чем в транс-форме.

      Ненасыщенность  соединения говорит об увеличении реакционной способности и, как правило, о повышении токсичности. Токсичность тем выше, чем выше ненасыщенность соединений:

      СН₃-СН₃ < СН₂=СН₂ < СНºСН

                                          этан         этилен       ацетилен

      Такая же способность наблюдается у  ароматических соединений: токсичность  бензола выше, чем токсичность циклогексана. Токсичность непредельных моно- и дикарбоновых кислот выше, чем у предельных.

      Введение  заместителей в молекулу органического вещества способствует изменению:

• физико-химических свойств;
• реакционной способности;
• процессов превращения вещества в организме.

      Введение  в молекулу гидроксильной группы увеличивает растворимость соединения в воде и, как правило, ослабляет силу токсического действия. Так, спирты менее токсичны, чем соответствующий углеводороды.

      Введение  галогенов в молекулу органического соединения почти всегда сопровождается усилением токсичности и появлением новых токсических эффектов, характерных для специфически действующих веществ.

      Токсичность галогенпроизводных определяется в  первую очередь заместителем и увеличивается  в ряду:

      фтор < хлор < бром < йод.

      Соединения, содержащие три и более атома  галогена у одного атома углерода, более токсичны. Например, трихлорметан более токсичен, чем хлорметан.

      Введение  в молекулу нитро-, нитрозо- и аминогрупп, ацетилирование и карбоксилирование резко изменяет токсичные свойства соединения.

      Низшие  члены аминов алифатического ряда обладают сильным раздражающим действием; у  высших, с увеличением длины органического  радикала, токсичность падает. Особенно высокая токсичность наблюдается  у нитро- и аминопроизводных ароматических углеводородов (нитробензол, анилин, толуидины, ксилидины). Прямой зависимости между силой действия и количеством нитро- и аминогрупп нет.

      Наличие карбоксильной группы или ацетилирование резко снижают токсичность, так  как введение полярной группы увеличивает гидрофильность молекулы и препятствует накоплению вещества в клетке. 

      Неорганические  соединения

      Неорганические  вещества, попадая в организм, диссоциируют на ионы и в таком виде взаимодействуют  с компонентамиклеток и тканей. Токсичность неорганических соединений определяется токсичностью образующихся ионов, чаще одного из ионов, являющегося наболее токсичным.

      Способность металлов к комплексообразованию имеет большое значение для проявления токсичности. Токсичность металлов сопоставляется с их уровнем содержания в организме. Концентрация в организме таких микроэлементов, как кобальт или никель, для достижения смертельного эффекта должна быть увеличена по сравнению с нормой в 1000 раз и более. В то же время для достижения смертельного эффекта при введении в организм фосфора и калия достаточно лишь небольшого превышения их нормальных концентраций.

        Анализ соотношения токсичности  с электронной структурой элементов привел к заключению о повышении токсичности элемента с уменьшением его электронной стабильности. Иначе говоря, чем химически более активен элемент, тем он более токсичен. 

2. Строение вещества и его биологическая активность

      Биологическая активность вредного вещества характеризует  его способность встраиваться в  нормальные обменные процессы организма (изменяя или нарушая их), и тем самым вызывать токсический эффект.

      Для того чтобы токсикант мог связаться  с определенным рецептором, он должен обладать некоторым структурным  сходством с обычным метаболитом. При этом большое значение имеет пространственное строение, в том числе оптическая активность молекулы (оптические изомеры, как правило, обладают биологической активностью).

      изменение основной структуры служит причиной регулярного изменения биологической  активности в ряду родственных соединений. В связи с этим могут быть сформулированы следующие правила:

1. введение алкильной группы или удлинение алкильной цепи увеличивает липофильность, что часто рассматривается в качестве предпосылки усиления адсорбции;
2. разветвление алкильной цепи затрудняет окислительный метаболизм;
3. введение циклоалкильных групп увеличивает скорость абсорбции вследвтвие облегчения ван-дер-ваальсовых взаимодействий;
4. атомы галогенов увеличивают липофильность углеродного скелета и часто блокируют положения, по которым идет гидроксилирование;
5. ацилирование или алкилирование групп ОН- и RNH- уменьшает полярность и делает молекулу более химически устойчивой, что нежелательно;
6. метаболическое метилирование в основном снижает токсичность органического соединения, но делает его более липофильным.

      Кислоты, основания и соли обычно вызывают неспецифические нарушения обмена веществ. В общем случае различные  структурно неспецифические соединения проявляют примерно равную по силе биологическую активность при их содержании в равных пропорциях. 

3. Физические свойства веществ и токсичность

      Наряду  с химической структурой токсичность  вещества в значительной мере определяется его физическими свойствами. От этих свойств зависят в значительной мере способность яда проникать  в организм, скорость проникновения, дальнейшее распределение в организме, скорость выделения и доза в том месте, где происходит основной токсический процесс. Поэтому для понимания многих особенностей в действии различных промышленных ядов, а также для правильного сопоставления токсичности разных веществ необходимы исследования и систематизация материалов о влиянии физических, физико-химических свойств вещества на его действие.