Генные болезни

I. Генные болезни.

  1.Адрено-генитальный синдром—(врожденный дефицит 21‑гидроксилазы) —достаточно распространенное аутосомно-рецессивное заболевание. Частота “классических”форм 1:10000новоржденных, “неклассической”—около 1% в популяции. Взависимости от характера нарушения функции гена и, соответственно клинических проявлений “классическая форма”подразделляется на два варианта: 1. летальная сольтеряющая форма; 2. нелетальная—вирилизирующая форма, связанная c избытком андрогенов.

  2.Спинальная мышечная атрофия (СМА) — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризуется поражением моторных нейронов передних рогов спинного мозга, в результате чего развиваются симметричные параличи конечностей и мышц туловища. Это—второе после муковисцидоза наиболее частое летальное моногенное заболевание (частота 1: 6000новорожденных). СМА подразделяется на три клинические формы. ТипI. Острая форма (болезнь Верднига-Гоффмана), проявляется в первые 6месяцев жизни и приводит к смерти уже в первые два года; Тип II. Средняя (промежуточная) форма, пациенты не могут стоять, но обычно живут более 4‑х лет; Тип III. Ювенильная форма (болезнь Кугельберга-Веландера) —прогрессирующая мышечная слабость после 2‑х лет. Все три формы представляют собой аллельные варианты мутаций одного гена SMN (survival motor neurons), картированного в локусе D5S125(5q13) и идентифицированного методом позиционного клонирования (см.Главу III) в 1995г (Lefebvre et al. 1995). Вэтой пока единственой работе показано, что ген SMN размером всего 20000п.о.состоит из 8экзонов. мРНК этого гена содержит 1700п.о. и кодирует ранее неизвестный белок из 294аминокислотных остатков с молекулярным весом 32КилоДальтона.

  3.Синдром Марфана (СМ) - аутосомно-доминантная болезнь, причиной которой является мутация гена белка фибриллина (15q21). Описано более 10 вариантов мутаций в одном гене, что обусловливает крайнюю вариабельность синдрома. Семейные случаи составляют 75% всех наблюдений. Популяционная частота-1:10 000.

 При СМ  нарушен синтез белка фибриллина  и соединительная ткань обладает повышенной растяжимостью. Симптоматика СМ многосистемная и разнообразная. Наиболее специфическими для диагностики СМ являются поражения опорно-двигательного аппарата, вывих хрусталика, пороки развития сердечно-сосудистой системы, эктазия твердой мозговой оболочки. Основные нарушения скелетно-мышечной системы: арахнодак-тилия, высокий рост, длинные конечности, деформация позвоночника (сколиоз, грудной лордоз, гиперкифоз), деформация передней стенки грудной клетки (вдавленная грудь, "куриная" грудь), ненормальная подвижность суставов, плоская стопа, высокое арковидное нёбо, недоразвитие вертлужной впадины, мышечная гипотония. Основные симптомы поражения глазной системы: вывих хрусталика, миопия, отслоение сетчатки, уплощение роговицы, увеличенная длина оси глазного яблока. В сердечно-сосудистой системе обнаруживаются: аортальная регур-гитация, аневризма восходящей части аорты, расслоение аорты, пролапс митрального клапана, кальцификация митрального отверстия, дизритмия. Для заболевания характерны паховые грыжи, спонтанный пневмоторакс, аномалии развития нервной системы.

  4. Нейрофиброматоз (НФ) - тяжелая многосистемная болезнь с аутосомно-доминантным типом наследования. Популяцион-ная частота - 1:3500 новорожденных. Ген картирован - 17ql 1.2 - и секвенирован. Патогенез заболевания неясен.

  Симптоматика  НФ разнообразна, в патологический  процесс вовлекаются несколько  систем. Диагноз НФ можно поставить  при наличии у пациента не  менее двух из перечисленных  признаков, но при условии,  что они не являются симптомами какой-нибудь другой болезни: 1) светло-коричневые пятна на коже; пигментные пятна появляются в детстве, и их число увеличивается с возрастом; 2) наличие двух и более нейрофибром любого типа или одной плексиформной нейрофибромы; их количество с возрастом увеличивается; 3) множественные, похожие на веснушки пигментные пятна в подмышечной ямке, паховой области, на других участках тела со складками; 4) костные изменения (дисплазия крыла крыловидной кости, врожденное искривление или утончение длинных трубчатых костей, ложный сустав); 5) глиома зрительного нерва; узелки Лиша (два и более) на радужной оболочке.

5. Болезнь Тея-Сакса — наследственное заболевание, проявляющееся нарушением обмена липи-дов за счет врожденной ферментативной недостаточности. Эта патология приводит к разрушению клеток центральной нервной системы. Болезнь имеет прогрессирующее течение, летальный исход обычно наблюдается в возрасте до 5 лет.

  Заболевание  проявляется в 3-4-месячном возрасте. Дети становятся апатичными, способны  реагировать только на очень громкие раздражители. Постепенно отмечается снижение тонуса всех мышц, за счет чего ребенку становится сначала тяжело поднимать голову, удерживать игрушки, садиться, а затем он вообще не может самостоятельно сесть, появляется нарушение зрение. На втором году жизни полностью теряется зрение и слух, зрачки перестают реагировать на свет, появляются спастические движения, генерализованные параличи, судороги. На 3-м году жизни болезнь обычно осложняется заболеваниями дыхательной системы и нарушением моторики желудочно-кишечного тракта, что в большинстве случаев заканчивается летальным исходом. 

II. Хромосомные болезни.

1. Синдром "кошачьего крика" (моносомия 5р). Описан в 1963 году. Популяционная частота 1 на 50000.  Цитогенетическиеварианты варьируют от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5. Для развития основных признаковсиндрома большое значение имеет сегмент - 5р15. Кроме простой делеции отмечены кольцевые хромосомы 5, мозаичныеформы, а также транслокации между коротким плечом хромосомы 5 (с потерей критического сегмента) и другой аутосомой. Диагностическими признаками заболевания яв­ляются: микроцефалия, необычный крик или плач, напоминающий мяуканье кошки (особенно в первые недели после рождения); антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, лунообразное лицо, гипертелоризм, широкая переносица. Ушные раковины низко посажены и деформированы. Имеет сяпоперечная ладонная складка, клинодактилия, синдактилия. Умственная отсталость в стадии имбецильности. Иногдавстречаются крипторхизм и аномалии почек. Нужно отметить, что такие признаки как лунообразное лицо и кошачий крик с возрастом сглаживаются, а микроцефалия и косоглазие выявляются более отчетливо. Продолжительность жизни зависит оттяжести врожденных пороков развития внутренних органов. Большинство больных погибают в первые годы жизни.

2.Синдром Лангера-Гидиона (трихо-рино-фалангиальный синдром). Особый интерес к этому синдрому проявился в 1980 году, когда была выяснена его хромосомная этиология, выражающаяся в микроделеции хромосомы длинного плеча хромосомы Отмечены мозаичные формы синдрома.Основными клиническими признаками заболевания являются: тонкие и редкие волосы, бульбообразныйнос, конические эпифизы фаланг пальцев, множественные хрящевые экзостозы. Кроме этих признаков больные имеют ряд микроаномалий: широкие редкие брови, глубоко посаженые глаза, макростомию, нарушение прорезывания и расположения зубов, микрогнатию, большие и низко расположенные ушные раковины. Множественные хрящевые экзостозы проявляются до 4-х лет и располагаются везде, где есть хрящи, причем их рост усиливается в периоды активного роста организма и прекращается в возрасте 18-20 лет. У новорожденных бывает избыточная кожа. Отмечается умственная отсталость различной степени, задержка речевого развития.

3. Синдром Энгельмана (синдром "счастливой куклы"). Описан в 1965 году. Основными признаками заболевания являются: необычный и частый смех, специфичное лицо с гримасой улыбки, повторяющиеся кукольные стереотипные движения, отсутствие речи. Имеется выраженная умственная отсталость. Большинство больных имеют микроделецию 15q11-q13, но эта делеция всегда материнского происхождения. Обнаружены также пациенты с типичным синдромом Энгельмана безмикроделеции, у которых выявляется однородительская дисомия хромосомы 15 отцовскою происхождения.

4. Птицеголовая карликовость или синдром Секеля. Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования (MIM210600). Характеризуется низким весом при рождении, карликовостью, маленькой головой, клювовидным носом, большими глазами, узким лицом, умственной отсталостью, маленьким мозгом, панцитопенией и повышенной частотой хромосомных аберраций.

 Рассмотренные  выше заболевания проявляются  повышенной частотой хромосомных  аберраций, которые, как правило,  не связаны с повреждением  строго определенных хромосом  и хромосомных сегментов (за  исключением синдромов Луи-Бар  и Ниймегена). Однако в хромосомах человека имеется достаточно большое количество сайт-специфическихломких участков, экспрессия которых существенно зависит от условий культивирования клеток и молекулярная природакоторых только сейчас начинает проясняться.

5. Порокератоз Мибелли. Заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования (MIM 175800). Проявляется в видекожной сыпи с кратерообразно углубленными участками атрофии и центробежно распространяющимися кожнымилоскутами, окруженными узкими роговыми гребнями. Начинается в среднем возрасте и может приводить к раку кожи, особенно на конечностях. Обнаруживается высокая частота хромосомных нарушений в фибробластах кожи. Часто повреждается сегмент Зр14-р12.